Pomanjkanje litija in pojav Alzheimerjeve bolezni: kaj so odkrili in zakaj je to pomembno

V možganih miši pomanjkanje lastnega litija (ne litija v tabletah, temveč tistega, ki v majhnih količinah kroži po telesu) pospeši ključne značilnosti Alzheimerjeve bolezni – več amiloida in fosfo-tau proteina, vnetje mikroglije in astrocitov, izgubo sinaps, aksonov in mielina ter izgubo spomina. Zamenjava tega "endo-litija" z majhnimi odmerki posebne oblike, imenovane litijev orotat, preprečuje in celo delno obrne te spremembe v modelih Alzheimerjeve bolezni in pri starajočih se, zdravih miših. Mehansko gledano se del učinka pojavi z zaviranjem kinaze GSK3β, ki je že dolgo vpletena v patogenezo bolezni. Študija je objavljena v reviji Nature.

Kaj točno so znanstveniki storili?

• Miši so v prehrani izgubile manj litija, tako da se je raven litija v njihovi kortikalni votlini znižala za ~50 %. To je pri živalih pospešilo procese, podobne Alzheimerjevi bolezni: amiloidne plake, fosfo-tau, nevroinflamatorne procese, izgubo sinaps/mielina in upad kognitivnih sposobnosti. Nekateri od teh učinkov so bili povezani z aktivacijo GSK3β.
• Izvedli so sekvenciranje enojedrne RNA (v bistvu so "skenirali" aktivnost genov po tipih možganskih celic) in ugotovili, da se pri pomanjkanju litija transkriptomski premiki v mnogih celičnih populacijah prekrivajo s premiki pri Alzheimerjevi bolezni.
• Preizkusili so litijev orotat (Li2O2), organsko litijevo sol, ki se manj verjetno oprime amiloida kot standardni litijev karbonat (LiC). Pri nizkih odmerkih, ki so ohranjali raven litija v "naravnem" območju, je Li2O2 preprečil in/ali obrnil patologijo in izgubo spomina pri miših z Alzheimerjevo boleznijo ter zmanjšal s starostjo povezano vnetje pri normalnih miših.

Zakaj ravno "orostat"?

Obstaja stara ideja: litij pomaga pri nevrodegeneraciji (je tudi psihiatrično zdravilo). V praksi se klinični litijev karbonat pogosto sooča z dvema težavama:

1. Toksičnost pri farmakoloških odmerkih (ledvice, ščitnica).
2. V možganih z amiloidom se zdi, da je litij iz karbonata ujet v plakih in manj sposoben doseči preostalo tkivo.

Avtorji so pokazali fizikalno-kemijske razlike: organske soli (vključno z Li2O2) imajo nižjo prevodnost/ionizacijo in se manj vežejo na Aβ-oligomere, zato je manj verjetno, da se bodo "zataknile" v plakih → v neprizadetem tkivu je na voljo več litija. Pri kartiranju z mikrosondo pri miših je Li2O2 pokazal nižje razmerje "plak/neplak" in višjo raven litija v zdravih delih hipokampusa v primerjavi z LiC.

Kaj se je pri miših natančno izboljšalo?

• Manj amiloida in fosfo-tau, več postsinaptičnega proteina PSD-95.
• Boljši mielin in več oligodendrocitov v corpus callosumu.
• Manj aktivirane mikroglijske celice in astrociti (Iba1, GFAP), nižje ravni provnetnih citokinov (IL-6, IL-1β).
• Mikroglija je bila bolj aktivna pri zajemanju in uporabi Aβ (tako in vivo pri starih miših kot v celičnih testih).
• Spomin se je obnovil tudi, ko se je zdravljenje z Li2O2 začelo v poznih fazah amiloidne patologije (Morrisov vodni labirint), brez sprememb v splošni aktivnosti/anksioznosti.

Na molekularni ravni je Li2O2 zmanjšal aktivnost GSK3β (vključno s fosforilirano aktivno obliko) in povečal jedrni β-katenin, pričakovane označevalce inhibicije poti, preko katere lahko litij vpliva na tau in plastičnost.

Kako se to nanaša na ljudi?

• Delo kaže, da litijeva homeostaza ni majhna zadeva: njena motnja je lahko zgodnja povezava v patogenezi Alzheimerjeve bolezni (vsaj pri modelih). Nadomestna "mikrodozna" terapija s solmi, ki obidejo amiloid, se zdi obetaven preventivni ali terapevtski pristop - spet: pri modelih.
• Pomembno: ne gre za "pitje litijevih dodatkov". Nizke ravni, primerljive z naravnimi, so delovale pri miših; varnost/učinkovitost pri ljudeh ni bila dokazana. Klasični karbonat v terapevtskih koncentracijah predstavlja drugačen odmerek in tveganja (ledvice, ščitnica), orotat pa je drugačna sol, njegova kinetika/varnost med dolgotrajno uporabo pri starejši populaciji pa ni bila klinično preučena.

Omejitve in kaj sledi

• To je študija na miših + sekvenciranje mišjih jeder; podobne ugotovitve je treba potrditi pri ljudeh.
• Avtorji so skrbno izbrali odmerke in režime zdravljenja. V klinično prakso jih ni mogoče prenesti »takšnih, kot so«: potrebna sta faza I–III, strog nadzor varnosti (elektroliti, ledvice, ščitnica) in biomarkerji porazdelitve litija v možganih.
• Zanimiva vprašanja za prihodnost:
  • Ali je mogoče neinvazivno spremljati "možganski litij"?
  • Ali pristop že deluje pri blagih kognitivnih motnjah?
  • Ali pomaga pri drugih "amiloidnih" stanjih ali pri posttravmatskih spremembah mikroglije?
  • Ali obstajajo genetski/presnovni dejavniki, ki vplivajo na homeostazo litija?

Zaključek

Delo nežno namiguje na idejo: ne le amiloid in tau, temveč tudi mikroskopski premiki v elementarni sestavi možganov (litij!) lahko bistveno spremenijo potek bolezni. In če je mogoče na premerjen in varen način obnoviti »pravilno« litijevo ozadje – zlasti s solmi, ki se ne lepijo na plake – bi se to lahko spremenilo v nov razred preventive in terapije Alzheimerjeve bolezni. Zaenkrat je to lepa, preizkušena zgodba na živalih – vendar dovolj močna, da se prenese na ljudi.