Sladkorna bolezen brez vzroka: kako zgodnja hiperglikemija signalizira maligni tumor

Adenokarcinom trebušne slinavke (PaC) je ena najbolj zahrbtnih vrst raka: diagnoza je običajno pozna, petletna stopnja preživetja pa ne presega 10 %. Medtem se pri 40–50 % primerov pri bolnikih, starejših od 50 let, 6–12 mesecev pred odkritjem tumorja razvije nova sladkorna bolezen, ki ne spada v klasična tipa I ali II. Prav to obliko, sladkorno bolezen, povezano z rakom trebušne slinavke (PCDM), so strokovnjaki podrobno preučili v nedavnem pregledu v reviji Trends in Endocrinology & Metabolism.

Klinične značilnosti PCDM

• Nenaden pojav brez debelosti ali družinske anamneze sladkorne bolezni.
• Huda inzulinska rezistenca: Glukoza v krvi pogosto preseže 200 mg/dl kljub normalni teži in življenjskemu slogu.
• Delna reverzibilnost: po odstranitvi tumorja se glikemična raven pri tretjini bolnikov vrne v normalno stanje, kar kaže na neposredno vlogo tumorja.

Molekularni mehanizmi

1. Citokinski odziv
   Tumor izloča visoke ravni IL-6 in TNF-α, ki blokirata fosforilacijo insulinskega receptorja v mišicah in jetrih, kar poslabša periferno inzulinsko rezistenco.

2. Tumorski sekretom
   Sekretom PaC vsebuje beljakovine, kot sta REG4 in adrenomedulin, ki neposredno zavirajo delovanje β-celic in zmanjšujejo proizvodnjo insulina.

3. Inducirani stres ER in apoptoza β-celic
   Eksokrini del trebušne slinavke, ki ga prizadene tumor, ustvarja lokalni oksidativni stres in pomanjkanje hranil, kar sproži poti UPR (IRE1α, PERK) in vodi do smrti otočkov.

4. Presnovna konkurenca
   Rastoči tumor "porablja" glukozo in laktat, kar spreminja sistemski metabolizem in spodbuja sproščanje kontrainsularnih hormonov: glukagona in kortizola.

Praktični sklepi

• Presejalni testi za novonastalo sladkorno bolezen: Vsakdo, starejši od 50 let, z novonastalo sladkorno boleznijo in normalnim ITM, mora opraviti CT ali MRI preiskavo trebušne slinavke in test CA19-9.
• Antidiabetična terapija z antikancerogenim učinkom. Metformin in zaviralci DPP-4 ne le normalizirajo glikemijo, temveč imajo tudi protitumorske lastnosti, saj zavirajo proliferacijo celic PaC.

»Razkrivanje mehanizmov PCDM ni le poglobitev znanja, temveč tudi resnična priložnost za zgodnje odkrivanje skritega tumorja,« poudarja Z. Post, prvi avtor pregleda.

Obeti

• Biomarkerji za prognozo: Študija profila sekretoma PaC v plazmi za odkrivanje PCDM v predklinični fazi.
• Ciljno usmerjena preventiva. Uporaba protokolov za presejalne preglede pred rakom pri bolnikih z novo sladkorno boleznijo za zmanjšanje umrljivosti zaradi rakave bolezni.
• Študije na ljudeh: Randomizirana kontrolirana preskušanja metformina in zaviralcev DPP-4 pri PCDM za oceno vpliva na preživetje pri PaC.

Avtorji poudarjajo naslednje ključne točke:

1. PCDM kot "rdeča zastavica"
   "Nenadoma nastala sladkorna bolezen pri bolnikih, starejših od 50 let, brez klasičnih dejavnikov tveganja je pogosto zgodnji znak raka trebušne slinavke," pravi Z. Post. "Prepoznavanje PCDM lahko odpre okno za pravočasno diagnozo in izboljša preživetje."

2. Molekularna povezava med presnovo in tumorjem
   »Pokazali smo, da izločanje citokinov in tumorsko specifičnih dejavnikov s strani tumorja neposredno poslabša delovanje β-celic in poveča odpornost na inzulin,« ugotavlja soavtor A. Martinez. »To pojasnjuje, zakaj se glikemija po resekciji tumorja normalizira.«

3. Potencial metformina in zaviralcev DPP-4
   »Zdravila, kot sta metformin in zaviralci DPP-4, imajo lahko dvojno vlogo pri nadzoru sladkorne bolezni in omejevanju rasti PaC,« dodaja C. Nguyen. »Klinične študije pri tej populaciji so nujno potrebne.«

4. Potreba po multidisciplinarnem pristopu
   »Bolnike z novo odkrito sladkorno boleznijo ne sme pregledati le endokrinolog, temveč tudi onkolog,« poudarja L. Zhao. »Skupinsko delo bo pomagalo odkriti skrite tumorje v zgodnjih fazah in zmanjšati umrljivost.«

Ta pregled poudarja tesno povezavo med presnovo in onkologijo ter utira pot zgodnji diagnozi in učinkovitejšemu zdravljenju raka trebušne slinavke z odkrivanjem in obvladovanjem PCDM.