Ekstrakapilarni (hitro napredujoči) glomerulonefritis

Ekstrakapilarni glomerulonefritis je prisotnost ekstrakapilarnih celičnih ali fibrocelularnih polmesecev v več kot 50 % glomerul, ki se klinično kaže s hitro napredujočim glomerulonefritisom. Hitro napredujoči glomerulonefritis velja za nujno nefrološko stanje, ki zahteva nujne diagnostične in terapevtske ukrepe. Hitro napredujoči glomerulonefritis je klinično značilen po akutnem nefritičnem sindromu s hitro napredujočo (več tednov ali mesecev) odpovedjo ledvic. Incidenca hitro napredujočega glomerulonefritisa znaša 2–10 % vseh oblik glomerulonefritisa, registriranih v specializiranih nefroloških bolnišnicah.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Patogeneza

"Polmeseci" so posledica hude poškodbe glomerulov s pretrganjem kapilarnih sten in prodiranjem plazemskih beljakovin in vnetnih celic v prostor Šumljanske-Bowmanove kapsule. Celično sestavo "polmesecev" predstavljajo predvsem proliferirajoče parietalne epitelijske celice in makrofagi. Razvoj polmesecev - obratni razvoj ali fibroza - je odvisen od stopnje kopičenja makrofagov v prostoru Šumljanske-Bowmanove kapsule in njene strukturne celovitosti. Prevlado makrofagov v celičnih polmesecih spremlja pretrganje kapsule, poznejši vstop fibroblastov in miofibroblastov iz intersticija, sinteza matričnih beljakovin s strani teh celic: kolagenov tipov I in III, fibronektina, kar vodi v ireverzibilno fibrozo polmesecev.

Pomembno vlogo pri uravnavanju procesov privlačenja in kopičenja makrofagov v polmesecih imajo kemokini - monocitni kemoatraktantni protein tipa 1 in makrofagni vnetni protein-la (MIP-1a). Visoka ekspresija teh kemokinov na mestih nastanka polmesecev z visoko vsebnostjo makrofagov je zaznana pri hitro napredujočem glomerulonefritisu z najhujšim potekom in neugodno prognozo.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Simptomi ekstrakapilarni (hitro napredujoči) glomerulonefritis

Simptomi hitro napredujočega glomerulonefritisa vključujejo dve komponenti: akutni nefritični sindrom (sindrom akutnega nefritisa) in hitro napredujočo ledvično odpoved, ki glede na hitrost izgube ledvične funkcije zaseda vmesni položaj med akutno in kronično ledvično odpovedjo, torej pomeni razvoj uremije v enem letu od trenutka prvih znakov bolezni.

Ta stopnja napredovanja ustreza podvojitvi ravni kreatinina v serumu vsake 3 mesece bolezni. Vendar pa se smrtna izguba funkcije pogosto pojavi v le nekaj (1-2) tednih, kar izpolnjuje merila za akutno ledvično odpoved.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Obrazci

Imunopatogenetske vrste hitro progresivnega glomerulonefritisa

Glede na vodilni mehanizem poškodbe, klinično sliko in laboratorijske parametre trenutno ločimo tri glavne imunopatogene vrste hitro napredujočega glomerulonefritisa.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Tip I ("protitelo", "nefritis proti BMC")

Povzroča ga škodljiv učinek protiteles na glomerularno bazalno membrano. Obstaja kot izolirana (idiopatska) bolezen ledvic ali kot bolezen z okvaro pljuč in ledvic (Goodpasturejev sindrom). Zanj je značilen "linearni" tip protitelesnega sijaja v ledvični biopsiji in prisotnost protiteles v krvnem serumu proti glomerularni bazalni membrani.

Tip II ("imunski kompleks")

Povzročajo ga usedline imunskih kompleksov v različnih delih ledvičnih glomerulov (v mezangiumu in kapilarni steni). V ledvični biopsiji se odkrije "zrnat" tip sijaja; anti-GBM in ANCA v serumu ni. Najbolj značilno za hitro napredujoči glomerulonefritis, povezan z okužbami (poststreptokokni hitro napredujoči glomerulonefritis), krioglobulinemijo in sistemski eritematozni lupus.

Tip III ("slabo imun")

Škodo povzročajo celične imunske reakcije, vključno z nevtrofilci in monociti, ki jih aktivira ANCA. Luminescenca imunskih reaktantov (imunoglobulini, komplement) v biopsiji je odsotna ali neznatna (pauciimunski, "nizkoimunski" glomerulonefritis), v serumu pa so zaznane ANCA, usmerjene proti proteinazi-3 ali mieloperoksidazi. Ta vrsta EKG-ja je manifestacija vaskulitisa, povezanega z ANCA (mikroskopski poliangiitis, Wegenerjeva granulomatoza) - njegove lokalne ledvične ali sistemske variante.

Med vsemi vrstami hitro napredujočega glomerulonefritisa je več kot polovica (55 %) hitro napredujočega glomerulonefritisa, povezanega z ANCA (tip III), drugi dve vrsti hitro napredujočega glomerulonefritisa (I in II) sta porazdeljeni približno enako (20 % in 25 %).

Prisotnost določenih seroloških markerjev (in njihovih kombinacij) se lahko uporabi za sklepanje o vrsti luminiscence v ledvični biopsiji in s tem o mehanizmu poškodbe - patogenetskem tipu hitro napredujočega glomerulonefritisa, kar je pomembno upoštevati pri izbiri programa zdravljenja.

Diagnostika ekstrakapilarni (hitro napredujoči) glomerulonefritis

Diagnoza hitro napredujočega glomerulonefritisa zahteva izključitev stanj, ki navzven spominjajo (posnemajo) hitro napredujoči glomerulonefritis, vendar imajo drugačno naravo in zato zahtevajo drugačen terapevtski pristop. Ločimo tri skupine bolezni:

• nefritis - akutni postinfekcijski in akutni intersticijski; praviloma z ugodno prognozo, pri kateri se le v nekaterih primerih uporabljajo imunosupresivi;
• akutna tubularna nekroza s svojimi vzorci napredovanja in zdravljenja;
• skupina žilnih bolezni ledvic, ki združujejo poškodbe žil različnih kalibrov in različne narave (tromboza in embolija velikih ledvičnih žil, skleroderma ledvic, trombotična mikroangiopatija ). V večini primerov je mogoče ta stanja klinično izključiti. Po drugi strani pa lahko značilnosti zunajledvičnih simptomov kažejo na prisotnost bolezni, pri kateri se pogosto razvije hitro napredujoči glomerulonefritis ( sistemski eritematozni lupus, sistemski vaskulitis, reakcija na zdravila).

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Zdravljenje ekstrakapilarni (hitro napredujoči) glomerulonefritis

Ekstrakapilarni glomerulonefritis (njegov klinični ekvivalent je hitro napredujoči glomerulonefritis) se pogosteje pojavlja kot manifestacija sistemske bolezni (sistemski eritematozni lupus, sistemski vaskulitis, esencialna mešana krioglobulinemija itd.), redkeje kot idiopatska bolezen, vendar je zdravljenje ekstrakapilarnega (hitro napredujočega) glomerulonefritisa enako.

Prognozo bolnikov s hitro napredujočim glomerulonefritisom določa predvsem resnost (obseg) lezije - število glomerulov s polmeseci. Pri obsežnih lezijah (polmeseci v 50 % glomerulov ali več) hitro napredujoči glomerulonefritis redko doživi spontano remisijo, brez posebne terapije pa ledvično preživetje ne presega 6-12 mesecev.

Pri majhni stopnji poškodbe (30 % glomerulov ali manj), zlasti če se polmeseci nalagajo na že obstoječi glomerulonefritis (npr. IgA nefritis, poststreptokokni nefritis), se lahko okvarjeno delovanje ledvic spontano obnovi, včasih celo na prvotno raven.

Pri zmerni poškodbi (30–50 % glomerulov) se izguba ledvične funkcije pojavi počasneje, vendar se brez zdravljenja ekstrakapilarnega (hitro napredujočega) glomerulonefritisa še vedno razvije terminalna ledvična odpoved, zato je imunosupresivno zdravljenje indicirano pri vseh bolnikih s hitro napredujočim glomerulonefritisom z obsežnimi polmeseci (s poškodbo 50 % glomerulov ali več), razen če klinični in morfološki prognostični dejavniki kažejo na ireverzibilnost procesa tudi pri »agresivnem« zdravljenju in če imunosupresivno zdravljenje ni povezano z visokim tveganjem za zaplete.

Če biopsije ni mogoče izvesti (kar je zelo pogosta situacija), so pristopi zdravljenja enaki.

Načela zdravljenja hitro napredujočega glomerulonefritisa (ekstrakapilarnega glomerulonefritisa)

• Da bi preprečili nepopravljivo katastrofalno izgubo ledvične funkcije, je treba zdravljenje začeti takoj po postavitvi klinične diagnoze hitro napredujočega glomerulonefritisa (akutni nefritični sindrom v kombinaciji s hitro napredujočo ledvično odpovedjo z normalno velikostjo ledvic in izključitvijo drugih vzrokov za akutno ledvično odpoved). Odlašanje z zdravljenjem za več dni lahko poslabša njegovo učinkovitost; če se razvije anurija, je zdravljenje skoraj vedno neuspešno. To je edina oblika glomerulonefritisa, pri kateri je treba izbrati aktivno zdravljenje z manjšo skrbjo glede možnosti neželenih učinkov, saj toksičnost zdravljenja pri bolnikih ne more biti hujša od naravnega izida.
• Nujen je nujen serumski test za anti-GBM-AT in ANCA (če je mogoče); biopsija je zaželena za diagnozo (odkrivanje hitro napredujočega glomerulonefritisa in vrste protitelesnega sijaja - linearni, granularni, "nizko imunski") in v večji meri za oceno prognoze in potrditev potrebe po agresivni terapiji.
• Zdravljenje je treba začeti brez odlašanja, še preden prejmemo rezultate diagnostičnih testov (seroloških, morfoloških) s pulzno terapijo z metilprednizolonom, ki trenutno velja za mednarodni standard. Izkušnje zdravnikov kažejo, da je takšna taktika popolnoma upravičena, tudi zaradi nezmožnosti izvedbe biopsije pri mnogih bolnikih. Alkilirna zdravila (po možnosti ciklofosfamid v ultra visokih odmerkih) so nujna dodatna komponenta terapije ob glukokortikoidih, zlasti pri bolnikih z vaskulitisom (lokalnim ledvičnim ali sistemskim) in ANCA v krvnem obtoku.
• Intenzivna plazmafereza v kombinaciji z imunosupresivi je dragocena:
  • pri nefritisu, ki ga povzroča anti-GBM, pod pogojem, da se zdravljenje začne zgodaj, preden se pojavi potreba po hemodializi;
  • pri bolnikih z nefritisom, ki ni anti-GBM in ki že potrebujejo hemodializo, vendar nimajo morfoloških znakov ireverzibilnosti bolezni;
  • je lahko koristno tudi v drugih situacijah – pred dajanjem "pulzov" ciklofosfamida.
• Dolgoročna prognoza je odvisna od resnosti začetne okvare ledvic, pogostosti recidivov in prisotnosti sistemske bolezni. Pomembna naloga nadaljnje terapije je preprečevanje in zdravljenje poslabšanj (pravočasno povečanje odmerka imunosupresivov) ter vpliv na neimunske mehanizme napredovanja glomerulonefritisa (zaviralci ACE).

Priporočila za zdravljenje posameznih oblik hitro napredujočega glomerulonefritisa

Anti-GBM nefritis (tip I po Glassocku, 1997), vključno z Goodpasturejevim sindromom. Pri kreatininu <600 μmol/l (6,8 mg%) - prednizolon [60 mg/(kg x dan) peroralno], ciklofosfamid [2-3 mg/kg x dan)] in vsakodnevna intenzivna plazmafereza (10-14 sej z odvzemom do 2 l plazme na sejo). Po doseganju stabilnega izboljšanja se odmerek prednizolona postopoma zmanjšuje v naslednjih 12 tednih, ciklofosfamid pa se po 10 tednih zdravljenja popolnoma ukine. Bolnikom s stabilizirano zmerno ledvično odpovedjo in proteinurijo je indicirana dolgotrajna uporaba zaviralcev ACE. V primeru poslabšanj se ponovno uporabijo isti pristopi.

Pri ravneh kreatinina > 600 μmol/l je agresivno zdravljenje malo koristno. Bolnike, ki potrebujejo hemodializo, je treba zdraviti konzervativno, razen če se je bolezen začela pred kratkim s hitrim napredovanjem (v 1-2 tednih) in so spremembe v ledvični biopsiji potencialno reverzibilne (celične polmesece, tubularna fibroza je odsotna ali zmerna).

Hitro progresivni glomerulonefritis imunskega kompleksa (tip II po Glassocku, 1997)

Zdravljenje ekstrakapilarnega (hitro napredujočega) glomerulonefritisa je enako, vendar brez plazmafereze. Najpogosteje se začne z intravenskimi pulzi metilprednizolona (1000 mg 3-5 dni), ki jim sledi peroralni prednizolon [60 mg/kg x dan]. Vsi ne menijo, da je treba pri idiopatskem hitro napredujočem glomerulonefritisu dodati citostatike (ciklofosfamid v pulzih ali peroralno); citostatiki so zagotovo učinkoviti pri sistemskem eritematoznem lupusu ali krioglobulinemiji (po izključitvi hepatitisa, povzročenega s HCV). Pri okužbi s HCV je indiciran dodatek interferona alfa. Korist plazmafereze je bila dokazana le pri hitro napredujočem glomerulonefritisu pri bolnikih s krioglobulinemijo. V primeru odziva na začetno zdravljenje je potrebno dolgotrajno dajanje prednizolona, nato pa je možen prehod na azatioprin [2 mg/kg x dan].

Pauciimunski hitro progresivni glomerulonefritis, povezan z ANCA (tip III brez Glassocka, 1997)

Najpogosteje gre za bolnike z nekrotizirajočim vaskulitisom - sistemskim ( Wegenerjeva granulomatoza ali mikroskopski poliarteritis) ali omejenim na ledvice. Najboljše rezultate dosežemo z zdravljenjem s ciklofosfamidom (peroralno ali intravensko v obliki pulzov) v kombinaciji z glukokortikoidi (prav tako peroralno ali intravensko). Predlagani so bili različni režimi začetnega supresivnega in vzdrževalnega zdravljenja.

Bolnikom z Wegenerjevo granulomatozo s hitro napredujočim glomerulonefritisom tipa III in protitelesi proti proteinazi-3 je priporočljivo dolgotrajno jemanje ciklofosfamida, tako za zaviranje aktivnosti procesa kot za vzdrževalno zdravljenje. Bolnikom z mikroskopskim poliarteritisom s hitro napredujočim glomerulonefritisom tipa III in protitelesi proti mieloperoksidazi je priporočljivo krajši potek zdravljenja s ciklofosfamidom za zaviranje aktivnosti in dolgotrajno jemanje azatioprina za vzdrževalno zdravljenje. Plazmafereza je indicirana v primeru hitrega razvoja ledvične odpovedi in prisotnosti potencialno reverzibilnih sprememb v ledvični biopsiji. Predpiše se 7-10 plazmafereze v 2 tednih. Če v tem času ni pozitivnega učinka, se plazmafereza prekine.