Histiocitoza X pljuč: vzroki, simptomi, diagnoza, zdravljenje

Histiocitoza X pljuč (histiocitna granulomatoza pljuč, eozinofilni granulom, pljučna granulomatoza X, histiocitoza X) je bolezen retikulohistiocitnega sistema neznane etiologije, za katero je značilna proliferacija histiocitov (celic X) in nastanek histiocitnih granulomov v pljučih in drugih organih ter tkivih.

Pljučna Langerhansova celična granulomatoza je monoklonska proliferacija teh celic v intersticiju in zračnih prostorih pljuč. Vzrok histiocitoze v pljučih X-različice ni znan, vendar je kajenje primarnega pomena. Manifestacije so dispneja, kašelj, utrujenost in/ali plevritična bolečina v prsih. Diagnoza temelji na anamnezi, slikovnih preiskavah, bronhoalveolarni lavažni tekočini in biopsiji. Zdravljenje histiocitoze v pljučih X-različice vključuje opustitev kajenja. V mnogih primerih se uporabljajo glukokortikoidi, vendar učinkovitost ni znana. Presaditev pljuč je učinkovita v kombinaciji z opustitvijo kajenja. Prognoza je na splošno dobra, čeprav imajo bolniki povečano tveganje za malignost.

Histiocitoza X v pljučih se pojavlja s pogostostjo 5 na 1 milijon prebivalcev. Moški in ženske so enako prizadeti. Pri ženskah se bolezen razvije pozneje, vendar lahko morebitne razlike v času nastopa bolezni pri predstavnikih različnih spolov odražajo razlike v odnosu do kajenja.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Kaj povzroča histiocitozo X pljuč?

Vzroki bolezni niso znani. Patogeneza ni bila dovolj raziskana. Vloga avtoimunskih mehanizmov pri razvoju histiocitoze X ni izključena. Pljučna granulomatoza Langerhansovih celic je bolezen, pri kateri monoklonske CD1a-pozitivne Langerhansove celice (podtip histiocitov) infiltrirajo bronhiole in alveolarni intersticij, kjer se nahajajo v kombinaciji z limfociti, plazemskimi celicami, nevtrofilci in eozinofili. Pljučna granulomatoza X je ena od manifestacij histiocitoze Langerhansovih celic, ki lahko prizadene organe izolirano (najpogosteje pljuča, kožo, kosti, hipofizo in bezgavke) ali hkrati. Pljučna granulomatoza X se pojavlja izolirano v več kot 85 % primerov.

Značilna patomorfološka značilnost bolezni je nastanek svojevrstnih granulomov in sistemska narava okvare organov in tkiv. Granulomi se najpogosteje nahajajo v pljučih in kosteh, lahko pa so lokalizirani tudi v koži, mehkih tkivih, jetrih, ledvicah, prebavilih, vranici in bezgavkah. Glavne celice granuloma so histiociti, ki izvirajo iz kostnega mozga.

Razlikujemo med akutno obliko histiocitoze X (Abt-Leggerer-Siwejeva bolezen) in primarno kronično obliko (Höfda-Schüller-Christianova bolezen).

Za akutno obliko je značilno povečanje volumna pljuč, nastanek več cist s premerom do 1 cm; mikroskopski pregled razkriva granulome histiocitov, eozinofilov in plazemskih celic.

Pri kronični histiocitozi X lahko na površini pljuč opazimo številne majhne vozličke, plevralne usedline, določimo emfizematozne otekline, ki spominjajo na ciste, pljuča pa imajo na prerezu satasto strukturo. Mikroskopski pregled pljuč v zgodnjih fazah razkrije granulome, ki jih sestavljajo histiociti, plazemske celice, eozinofilci in limfociti. Nato se precej zgodaj oblikujejo cistične tvorbe in emfizematozne tankostenske bule. Značilen je tudi razvoj vlaknatega tkiva.

Patofiziološki mehanizmi lahko vključujejo povečanje in proliferacijo Langerhansovih celic kot odziv na citokine in rastne faktorje, ki jih sproščajo alveolarni makrofagi kot odziv na cigaretni dim.

Simptomi histiocitoze X pljuč

Tipični simptomi histiocitoze pljuč X so dispneja, neproduktiven kašelj, utrujenost in/ali plevritična bolečina v prsih, pri čemer se pri 10–25 % bolnikov razvije nenaden spontani pnevmotoraks. Približno 15 % bolnikov ostane asimptomatskih in jih odkrijejo naključno na rentgenskem slikanju prsnega koša, opravljenem iz drugega razloga. Bolečine v kosteh zaradi cist (18 %), kožni izpuščaji (13 %) in poliurija zaradi diabetes insipidusa (5 %) so najpogostejše zunajpljučne manifestacije, ki se pojavijo pri 15 % bolnikov, vendar so redko glavni simptomi histiocitoze pljuč X. Simptomi histiocitoze pljuč X so redki; ugotovitve fizičnega pregleda so običajno normalne.

Abt-Letterer-Siwejeva bolezen (akutna histiocitoza X) se pojavlja predvsem pri otrocih, mlajših od 3 let, in ima naslednje glavne manifestacije:

• akutni začetek bolezni z visoko telesno temperaturo, mrzlico, hudim kašljem (običajno suhim in bolečim), kratko sapo;
• hitra posplošitev patološkega procesa s pojavom kliničnih znakov poškodbe kosti, ledvic, kože in osrednjega živčnega sistema (meningealni sindrom, huda encefalopatija);
• Možen je razvoj gnojnega otitisa.

Smrt se lahko pojavi v nekaj mesecih.

Primarna kronična oblika histiocitoze X (Heth-Schüller-Christchenova bolezen) se pojavlja predvsem pri mladih, običajno starih od 15 do 35 let.

Bolniki se pritožujejo nad simptomi histiocitoze X pljuč, kot so: zasoplost, suh kašelj, splošna šibkost. Pri nekaterih bolnikih se bolezen začne z nenadno akutno bolečino v prsih, ki jo povzroči razvoj spontanega pnevmotoraksa. Možen je popolnoma asimptomatski začetek bolezni, spremembe v pljučih pa lahko odkrije le naključna fluorografija ali rentgenski pregled. Zaradi poškodbe skeletnega sistema z granulomatoznim procesom se lahko pojavijo bolečine v kosteh, najpogosteje so prizadete kosti lobanje, medenice in reber. Možno je tudi uničenje turškega sedla. V tem primeru je poškodovana hipotalamo-hipofizna cona, moteno je izločanje antidiuretičnega hormona in pojavi se klinična slika diabetesa insipidusa - huda suha usta, žeja, pogosto obilno uriniranje, medtem ko se izloča svetel urin z nizko relativno gostoto (1,001-1,002 kg/l).

Pri pregledu bolnikov se ugotovi akrocianoza, odebelitev terminalnih falang v obliki "bobnastih palčk" in nohtov v obliki "urnih stekelc". Ti simptomi histiocitoze desetega pljuča so še posebej izraziti v primeru dolgotrajnega obstoja bolezni in hude respiratorne odpovedi. Mnogi bolniki imajo ksantelazme (lipidne rumene lise na področju vek, običajno zgornjih). Če je prizadeta hrbtenica, je mogoče zaznati njeno ukrivljenost. Tolkanje kosti lobanje, reber, medenice in hrbtenice razkrije boleče točke. Histiocitna infiltracija orbite pri nekaterih bolnikih povzroča eksoftalmus. Upoštevati je treba, da je možen enostranski eksoftalmus.

Tolkala pljuč razkrivajo normalen jasen pljučni zvok, z razvojem emfizema - škatlast zvok, s pojavom pnevmotoraksa - timpanični zvok. Avskultacija pljuč razkriva oslabitev vezikularnega dihanja, redkeje - suho piskanje, zelo redko - krepitacije v spodnjih delih. Z razvojem pnevmotoraksa dihanje v njegovi projekciji ni prisotno.

Ko so jetra vključena v patološki proces, opazimo njihovo povečanje in rahlo bolečino. Možno je povečanje vranice in bezgavk.

Okvara ledvic se kaže z zmanjšanjem količine urina, možen pa je tudi razvoj akutne ledvične odpovedi.

Diagnoza histiocitoze X pljuč

Histiocitoza X v pljučih se posumi na podlagi anamneze, fizičnega pregleda in rentgenskega slikanja prsnega koša; potrditev se doseže z visokoločljivostno CT (HRCT), bronhoskopijo z biopsijo in bronhoalveolarno lavažo.

Rentgensko slikanje prsnega koša pokaže klasične bilateralne simetrične fokalne infiltrate v srednjem in zgornjem pljučnem polju s cističnimi spremembami ob normalnih ali povečanih pljučnih volumnih. Spodnji pljučni del je pogosto prizanesen. Začetek bolezni je lahko podoben kot pri KOPB ali limfangioleiomiomatozi. Potrditev cist v srednjem in zgornjem režnju (pogosto bizarnih) in/ali fokalnih lezij z intersticijsko odebelitvijo s HRCT velja za patognomonično za histiocitozo tipa X. Funkcionalne študije so lahko normalne ali restriktivne, obstruktivne ali mešane, odvisno od stadija bolezni, v katerem se študija izvaja. Difuzijska kapaciteta za ogljikov monoksid (DLC0) je pogosto zmanjšana, kar zmanjša toleranco za telesno vadbo.

Bronhoskopija in biopsija se izvajata, kadar radiološke metode in testi pljučne funkcije niso informativni. Detekcija celic CDIa v bronhoalveolarni lavažni tekočini, ki predstavljajo več kot 5 % celotnega števila celic, ima visoko specifičnost za to bolezen. Histološki pregled biopsijskega materiala razkrije proliferacijo Langerhansovih celic z nastankom majhnega števila eozinofilnih grozdov (struktur, ki so bile prej opredeljene kot eozinofilni granulomi) v središču celičnih vlaknatih vozlišč, ki imajo lahko zvezdasto konfiguracijo. Imunohistokemično barvanje je pozitivno za celice CDIa, protein S-100 in antigene HLA-DR.

[ 4 ]

Laboratorijska diagnostika histiocitoze X pljuč

1. Popolna krvna slika: pri akutni obliki bolezni so značilne anemija, levkocitoza, trombocitopenija in povečana ESR. Pri kronični obliki bolezni ni pomembnih sprememb, vendar se pri mnogih bolnikih pojavi povečanje ESR.
2. Splošna analiza urina - v akutni obliki bolezni, pa tudi v primeru okvare ledvic med kroničnim potekom, se odkrijejo proteinurija, cilindrurija in mikrohematurija.
3. Biokemični krvni test: v akutni obliki bolezni se pojavi sindrom biokemičnega vnetja (povišane ravni seromukoidov, sialnih kislin, a1-, a2- in γ-globulinov); lahko se poveča holesterol, baker, v malignem poteku bolezni pa se poveča aktivnost angiotenzinske konvertaze. Okvaro jeter spremlja povečanje ravni bilirubina, alanin aminotransferaze, z razvojem akutne ledvične odpovedi pa se poveča vsebnost kreatinina in sečnine.
4. Imunološke študije. Običajno ni specifičnih sprememb. Opazimo lahko zvišane ravni imunoglobulinov, imunskih kompleksov v krvnem obtoku, zmanjšane T-supresorje in naravne ubijalce.
5. Pregled bronhialne lavažne tekočine razkrije limfocitozo in povečanje števila T-supresorjev.

Instrumentalna diagnostika histiocitoze X pljuč

• Rentgenski pregled pljuč. Običajno se razlikujejo 3 rentgenske stopnje bolezni.

Prva faza je značilna za zgodnjo fazo histiocitoze X. Njene glavne manifestacije so prisotnost bilateralnega majhnega žariščnega zatemnitvenega izpuščaja na ozadju povečanega pljučnega vzorca. Majhno žariščno zatemnitev ustreza proliferaciji histiocitov in nastanku granulomov. Povečanja intratorakalnih bezgavk ni opaziti.

Za drugo stopnjo je značilen razvoj intersticijske fibroze, ki se kaže v fino retikularnem (drobnoceličnem) pljučnem vzorcu.

Tretja faza (končna) se kaže v cistično-buloznih formacijah z vzorcem "satovja pljuč", izrazitih fibrotično-sklerotičnih manifestacijah.

• Transbronhialna ali odprta biopsija pljuč - se izvaja za dokončno potrditev diagnoze. Vzorci biopsije razkrijejo značilen znak bolezni - granulom, ki ga sestavljajo proliferirajoči histiociti. V 2. in 3. fazi bolezni se biopsija ne izvaja, saj granulomov običajno ni več mogoče odkriti.
• Pregled zunanje dihalne funkcije. Motnje v ventilacijski funkciji so odkrite pri 80–90 % bolnikov. Značilen je restriktivni tip dihalne odpovedi (zmanjšan VC, povečan preostali volumen pljuč). Odkrijejo se tudi motnje v bronhialni prehodnosti, kar kaže na zmanjšanje FEV1 in Tiffnovega indeksa (razmerje FEV1/VC), zmanjšanje volumna največjega volumskega pretoka za 25, 50 in 75 % VC (MVF 25, 50, 75).
• Analiza plinov v krvi. Značilno je zmanjšanje parcialne napetosti kisika.
• Fiberoptična bronhoskopija. V bronhih ni specifičnih ali pomembnih sprememb.
• Perfuzijska scintigrafija pljuč. Značilna je ostra motnja mikrocirkulacije, določena so območja močno zmanjšanega pretoka krvi.
• Računalniška tomografija pljuč. Določene so tankostenske cistično-bulozne formacije različnih velikosti. Nahajajo se v vseh delih pljuč.
• EKG. Z razvojem pljučnega emfizema lahko opazimo odstopanje električne osi srca v desno, vrtenje srca v smeri urinega kazalca okoli vzdolžne osi (globoki S valovi v skoraj vseh prsnih odvodih).

Diagnostična merila za histiocitozo X pljuč

Glavna diagnostična merila za primarno kronično obliko histiocitoze X so:

• ponavljajoči se pnevmotoraks;
• restriktivne in obstruktivne motnje prezračevanja;
• možnost sistemske poškodbe organov in tkiv;
• nastanek "satovja v pljučih" (zaznano radiološko);
• odkrivanje histiocitnega granuloma v biopsijah pljučnega tkiva.

[ 5 ]

Zdravljenje histiocitoze X pljuč

Osnova zdravljenja je opustitev kajenja, kar pri približno tretjini bolnikov povzroči izginotje simptomov. Kot pri drugih IBLAR-ih je empirična uporaba glukokortikoidov in citotoksičnih zdravil pogosta praksa, čeprav njihova učinkovitost ni dokazana. Presaditev pljuč je zdravljenje izbire pri zdravih bolnikih s progresivno respiratorno odpovedjo, vendar se lahko bolezen v presadku ponovi, če bolnik nadaljuje s kajenjem.

Pri nekaterih bolnikih z minimalnimi manifestacijami bolezni pride do spontane izginotja simptomov; 5-letno preživetje je približno 75 %, mediana preživetja bolnikov pa je 12 let. Vendar pa se pri nekaterih bolnikih razvije počasi napredujoča bolezen, za katero so klinično pomembni prognostični dejavniki trajanje kajenja, starost, prisotnost večorganske prizadetosti, vztrajni simptomi pljučne histiocitoze X, ki kažejo na generalizacijo procesa, več cist na rentgenskem slikanju prsnega koša, zmanjšan volumen pljuč (DL), nizko razmerje FEV1/FVC (< 66 %), visoko razmerje med preostalim volumnom (RV) in skupno pljučno kapaciteto (TLC) (> 33 %) in potreba po dolgotrajnem zdravljenju z glukokortikoidi. Vzrok smrti je odpoved dihanja ali razvoj malignih tumorjev. Povečano tveganje za pljučnega raka je posledica kajenja.