Levkemija pri otrocih

Otroška levkemija je splošen izraz za maligne tumorje, ki izvirajo iz hematopoetskih celic in predstavljajo približno 1/3 vse onkološke obolevnosti pri otrocih. Onkološka obolevnost (levkemija, limfomi in solidni tumorji) v Ukrajini znaša približno 15 primerov na leto na 10.000 otrok in mladostnikov, kar v absolutnih številkah pomeni več kot 15.000 otrok, pri katerih je bolezen na novo diagnosticirana na leto.

Incidenca levkemije se v različnih regijah giblje od 4 do 5 na 100.000 otrok, mlajših od 15 let, z vrhuncem pri starosti 3,5–4 let. 75 % bolnikov je otrok z akutno limfoblastno levkemijo (ALL); 15–20 % z akutno nelimfoblastno levkemijo (ANLL); 1–3 % s kronično mieloično levkemijo (KML); ostali z neidentificiranimi različicami akutne levkemije (AL).

Akutna levkemija je heterogena skupina tumorskih bolezni krvnega sistema (hemoblastoz), pri katerih pride do primarne poškodbe kostnega mozga s strani tumorskih celic hematopoetskega izvora, z zaviranjem normalne hematopoeze in infiltracijo različnih tkiv in organov s tumorskimi celicami.

Prvi opis bolnika z levkemijo je podal francoski zdravnik Alfred Velpeau, ki je leta 1827 zdravil 63-letnega cvetličarja s hudo šibkostjo, vročino, hepatosplenomegalijo in kamni v sečilih. Velpeau je opazil podobnost krvi tega bolnika s tekočo ovseno kašo in predlagal, da je bolezen povezana z nekakšnimi "belimi krvničkami". Izraz "levkemija" (v prevodu iz grščine - "bela kri") je v znanstveni obtok uvedel leta 1856 nemški patolog Rudolf Virchow. Ker Virchow ni mogel razložiti vzroka za močno povečanje števila belih krvničk (levkocitov), je preprosto navedel sliko, ki jo je videl v periferni krvi. Potem ko so v dvajsetih letih 20. stoletja pridobili nekaj podatkov o patogenezi bolezni, so sovjetski znanstveniki (Ellerman, Kassirski) predlagali nova izraza za opis bolezni - "levkemija" in "hemoblastoza", ki sta po njihovem mnenju bolje ustrezala bistvu bolezni, saj se levkemija ne pojavlja pri vseh bolnikih, sama bolezen pa ni povezana s krvjo, temveč s kostnim mozgom. V drugih evropskih jezikih se je še vedno ohranil tradicionalni, virchowski izraz "levkemija".

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Epidemiologija levkemije pri otrocih

Incidenca akutne levkemije v otroštvu je 2–5 primerov na 100.000 otrok na leto. Akutna limfoblastna levkemija (ALL) se pojavi v 75–85 % primerov levkemije pri otrocih, zaradi česar je najpogostejša onkološka bolezen v otroštvu. ALL se najpogosteje pojavlja pri otrocih, starih od 2 do 5 let. Fantje zbolijo nekoliko pogosteje kot deklice (1,3:1).

Akutna nelimfoblastna levkemija (ANLL) se pojavlja s pogostostjo 0,6–0,8 primera na 100.000 otrok in predstavlja 18–20 % vseh levkemij pri otrocih. Pri odraslih je ANLL najpogostejša oblika levkemije, saj predstavlja 70 % primerov. Povprečna starost obolelih je 60 let. Pri otrocih je ANLL pogostejša v prvih letih življenja, pogosteje pri dečkih.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Vzroki levkemije pri otrocih

Znano je, da je akutna levkemija "klonska" bolezen. Mutacija, ki se pojavi v hematopoetski celici, vodi do odpovedi njene diferenciacije v fazi najbolj nezrelih oblik (tako imenovanih blastov) z njihovo posledično proliferacijo. V tem primeru nastane maligni tumor, ki nadomesti kostni mozeg in preprečuje normalno hematopoezo. Tumorske celice (blasti) zapustijo kostni mozeg v kri in se s tokom širijo po telesu, kar povzroča levkemično infiltracijo različnih tkiv in organov. Prodiranje blastov skozi krvno-možgansko pregrado s posledično infiltracijo membran in možganske snovi z blastnimi celicami se imenuje nevrolevkemija.

Vse tumorske celice imajo skupne biokemične, morfološke in imunološke značilnosti, kar dokazuje njihov skupni izvor iz ene mutirane celice. Glavno vprašanje je, kaj so vzroki za to somatsko mutacijo, pa tudi nezmožnost obrambnih sistemov telesa, da bi se uprli tumorskemu procesu.

V veliki večini primerov je pri določenem bolniku nemogoče najti noben etiološki dejavnik bolezni. Zanesljivo je mogoče razpravljati le o nekaj dejavnikih tveganja. Znano je, da se je incidenca ALL pri otrocih na Japonskem po bombardiranju Hirošime in Nagasakija močno povečala. Vendar trenutno ni dokazov o vplivu nizkih odmerkov sevanja (na primer rentgenskih žarkov) na razvoj akutne levkemije. Uporaba radioterapije, kemoterapije, zlasti zdravil, kot so etopozid, tenipozid, ciklofosfamid (ciklofosfamid), prokarbazinijev klorid (prokarbazin), za zdravljenje katere koli onkološke bolezni pri nekaterih bolnikih po 2–9 letih povzroči razvoj akutne levkemije (običajno ALL), ki ima posebne lastnosti. To dejstvo je omogočilo razlikovanje sekundarne ALL kot ločene različice akutne levkemije po sodobni klasifikaciji.

B-celična VLL je povezana z okužbo, ki jo povzroča virus Epstein-Barr. Vloga drugih virusov, zlasti retrovirusov, ki povzročajo levkemijo pri laboratorijskih živalih in so odgovorni tudi za razvoj T-levkemije pri odraslih, pri nastanku akutne levkemije pri otrocih ni bila dokazana.

Akutna levkemija se bistveno pogosteje pojavlja pri ljudeh, ki trpijo za določenimi genetskimi boleznimi. To so predvsem bolezni, ki povzročajo težave s popravljanjem DNK, kot so Fanconijeva anemija, Bloomov sindrom, Nijmegenov sindrom in druge. Pri primarnih imunskih pomanjkljivostih (ataksija-telangiektazija Louis-Barr, X-vezana agamaglobulinemija, huda kombinirana imunska pomanjkljivost itd.) najprej trpi protitumorska imunost, kar vodi v razvoj malignih neoplazem. Akutna levkemija se pogosteje kot v povprečju pojavlja tudi pri otrocih z drugimi genetskimi boleznimi, kot je Downov sindrom.

Kaj povzroča levkemijo pri otroku?

Simptomi levkemije pri otroku

Klinični simptomi akutne levkemije pri otrocih so zelo spremenljivi in so sestavljeni iz simptomov, ki nastanejo kot posledica nadomeščanja kostnega mozga s tumorjem (in posledične prekinitve normalne hematopoeze), ter simptomov infiltracije organov in tkiv z blasti (tumorskimi celicami). Pri ocenjevanju kliničnega stanja bolnika ločimo naslednje sindrome.

Anemični sindrom: splošna šibkost, hitra utrujenost, bleda koža, sistolični šum na srčnem vrhu, kot posledica anemije, povezane z nezadostno tvorbo rdečih krvničk v kostnem mozgu. To vodi v razvoj hemične hipoksije.

Hemoragični sindrom, ki se pojavlja po mikrocirkulacijskem (petehialno-pikčastem) tipu krvavitve. Njegove manifestacije se razlikujejo po resnosti: od majhnih petehij in ekhimoz na koži in sluznicah do velikih podkožnih krvavitev, hudih krvavitev iz sluznic (nosnih, prebavnih, ledvičnih, materničnih). Glavne značilnosti krvavitev so asimetrija lezije, povezava s škodljivim sredstvom glede na kraj in čas nastanka. Vzrok krvavitve pri levkemiji je trombocitopenija, povezana z izginotjem ali zaviranjem megakariocitov in nezadostno proizvodnjo trombocitov v kostnem mozgu, ki ga v celoti nadomestijo tumorske celice.

Hiperplastični sindrom: povečanje jeter in vranice (hepatosplenomegalija), bezgavk (limfadenopatija), pojav levkemičnih infiltratov na koži (levkemidi), v različnih tkivih in organih (klorome ali - sodobnejši izraz - mieloidni sarkomi). Bolečine v kosteh so pogost simptom, povezan z blastno infiltracijo kostnega mozga, osteoporozo in raztezanjem periosteuma. Povečane bezgavke so običajno neboleče, goste, "hladne", niso zraščene z okoliškimi tkivi. Pri palpaciji jeter in vranice se določi kamnit rob, lahko se pojavi bolečina zaradi raztezanja organske kapsule.

Pogoste nalezljive bolezni se pojavijo zaradi motenj v proizvodnji levkocitov v kostnem mozgu. V tem primeru otrok zboli za hudimi bakterijskimi, glivičnimi in virusnimi okužbami brez očitnega vzroka za svoje bližnje. Značilna je prisotnost več infekcijskih žarišč na nepovezanih območjih (na primer pljučnica in panaritis, otitis in furunkuloza).

Tumorska zastrupitev: nemotivirano zvišanje telesne temperature brez vidnih žarišč okužbe, izguba apetita, izguba teže, astenija centralnega živčnega sistema.

Nevrološki simptomi levkemije pri otrocih lahko kažejo na širjenje levkemičnega procesa v centralni živčni sistem (nevrolevkemija). Klinična slika je odvisna od lokalizacije procesa; lezija je pogosto lahko popolnoma asimptomatska. Najbolj značilni klinični znaki so glavobol, omotica, povečan apetit s povečanjem telesne teže. Pojavijo se lahko bolečine v mišicah okončin, krči, bruhanje, okorelost okcipitalnih mišic, Kerningovi in Brudzinskyjevi simptomi, žariščni simptomi.

Poleg opisanih znakov, značilnih za vse vrste akutne levkemije na splošno, imajo tudi njene različne različice svoje klinične značilnosti, ki pa niso v nasprotju s splošnimi znaki bolezni.

Generalizirana limfadenopatija je bolj značilna za različne variante ALL, pa tudi za varianti AML M4 in M5. Pri T-linearni ALL je pogostejša poškodba limfoidnih organov mediastinuma (timus in bezgavke), katere zaplet je obstrukcija dihalnih poti, sindrom kompresije superiorne votle vene (otekanje zgornje polovice telesa). Za zrelo B-linearno ALL je značilna hitra rast tumorske mase, hiperplastični sindrom pa se pogosteje kaže s povečanjem limfoidnega tkiva v predelu glave in vratu.

Pri varianti APL M2 se klorome pojavljajo pogosteje kot pri drugih vrstah levkemije. Pri variantah APL M4 in M5 se pogosteje opazi gingivalna hiperplazija. Pri akutni promielocitni levkemiji (levkemija t(15; 17) ali M3 po FAB) se pojavi hud hemoragični sindrom, ki je povezan predvsem s koagulopatijo in ga zato spremlja krvavitev tipa hematoma. Manifestacije diseminiranega intravaskularnega koagulacijskega sindroma se lahko začnejo tudi z manifestacijo bolezni pri varianti M4 APL. Za varianto M4 je značilna pogostejša prisotnost začetne okvare osrednjega živčnega sistema - nevrolevkemije. V klinični sliki so za eritroblastno levkemijo značilni artralgija, serozitis in hemolitična anemija. Za megakarioblastno varianto ONLL sta značilni mielofibroza in osteoskleroza, kar močno otežuje biopsijo punkcije kostnega mozga in otežuje interpretacijo morfološkega pregleda punkcije.

Simptomi levkemije pri otrocih

Klasifikacija levkemije

Že leta 1889 je Ebstein predlagal polimorfizem levkemije in jo razdelil na akutno in kronično, Naegeli pa leta 1900 na limfoidno in mieloidno. S poglabljanjem znanja o naravi bolezni, pojavom novih metod pregleda bolnikov in primerjavo rezultatov zdravljenja, ki so se prej zdeli podobni različici iste oblike levkemije, postaja vse bolj jasno, kako velika in heterogena skupina bolezni se skriva pod imenom "levkemija".

Francosko-ameriško-britanska klasifikacija (FAB), predlagana leta 1976, je v svetu še vedno splošno sprejeta. Predvideva delitev akutnih levkemij glede na morfološke značilnosti tumorskih celic. Ločimo akutno limfoblastno levkemijo in akutno nelimfoblastno levkemijo.

Akutna limfoblastna levkemija (ALL).

• L1 - VSE z majhno morfologijo limfoblastov.
• L2 - ALL z veliko polimorfno limfoblastno morfologijo.
• L3 - ALL z morfologijo velikih polimorfnih limfoblastov z vakuolami.

Akutna nelimfoblastna levkemija (ANLL).

• M0 - nediferencirana levkemija.
• Ml - mieloblastna levkemija brez zorenja.
• M2 - mieloblastna levkemija z zorenjem.
• M3 - promielocitna levkemija.
• M4 - mielomonocitna levkemija in mielomonocitna levkemija z eozinofilijo (M4eo).
• M5 - monoblastna levkemija (M5a) in monocitna levkemija (M5b).
• MB - eritromieloza.
• M7 - megakarioblastna levkemija.

Žal se je izkazalo, da nam morfološke značilnosti tumorskih celic ne zagotavljajo popolnih informacij o sortah, pričakovani prognozi in nam ne omogočajo vedno izbire taktike zdravljenja za določenega bolnika. Zato je Svetovna zdravstvena organizacija (WHO) leta 2001 predlagala novo klasifikacijo akutne levkemije, ki naj bi uskladila zdravnike in morfologe. Akutna nelimfoblastna levkemija (ANLL).

ONLL z značilnimi genetskimi nepravilnostmi:

• ONLL s translokacijo kromosoma 8 na kromosom 21, kar povzroči nastanek gena AML1/ETO (t(8;21) (q22;22) AML1/ETO);
• ONLL z inverzijo ali translokacijo kromosoma 16 (inv 16(p 13q22) ali t(16; 16)(p 13;q22) CBFp/MYHll);
• ONLL s translokacijo kromosoma 15 na kromosom 17 a(15;17)(r22;r12) PMb/rAra);
• ONLL z različnimi anomalijami kromosoma 11 (11 r23).
• ONLL z večlinijsko displazijo:
• ONLL na ozadju predlevkemične bolezni (mielodisplastični sindrom ali mieloproliferativna bolezen);
• ONLL brez dokazane predlevkemične bolezni, vendar z displazijo vsaj 50 % celic, ki kaže znake več linij mieloidne diferenciacije.
• ANLL, povezana s terapijo, je sekundarna ANLL. Ta vrsta se razvije pri bolnikih, ki so predhodno prejemali kemoterapijo za kakšno drugo onkološko bolezen.
• ONLL, ki ni vključen v prejšnje tri skupine, je razvrščen po morfoloških merilih klasifikacije RAV, kjer ločimo 8 podtipov. V tej skupini ločimo variante, ki se v otroštvu pojavljajo ločeno (izjemno redko):
  • akutna bazofilna levkemija;
  • akutna panmieloza z mielofibrozo;
  • mieloidni sarkom.

Ločeno ločimo akutno bifenotipsko levkemijo, pri kateri imajo tumorske celice morfološke, citokemične, imunološke znake mieloidnih in limfoidnih diferenciacijskih linij ali hkrati B- in T-linearne znake. V to skupino akutne levkemije spadajo tudi tako imenovane bilinearne variante, ko tumor sestavlja več neodvisnih klonov blastnih celic.

Akutna limfoblastna levkemija (ALL) je razdeljena na variante glede na imunološke značilnosti limfoblastov, ki se odzivajo na odpoved v različnih fazah diferenciacije v T- ali B-limfocite.

T-linearne možnosti:

• pro-T;
• pred T;
• zreli T.

B-linearne možnosti:

• pro-B;
• pred-pred-B (ali splošno);
• pred-B;

F je zrela B-celična varianta, ki ima po FAB morfologijo b3-celic.

Poleg tega se razlikuje ALL z značilnimi genetskimi nepravilnostmi.

• VSE s filadelfijskim kromosomom t(9;22)(q34;ql 1) BCR/ABL.
• VSE s translokacijo t(4;l 1 )(q21;q23) MLL/AF4.
• VSE s translokacijo t(12;21) TEL/AM L.

Klasifikacija SZO omogoča natančnejšo identifikacijo različnih terapevtskih skupin in določitev prognoze bolezni. Variante ONLL s t(8;21), t(15;17), inv 16 in približno ustrezne morfološke variante po FAB (M2, M3, M4eo) so označene z relativno ugodno prognozo med polikemoterapijo. Hkrati pa so za variante ONLL z llq23 MLL, sekundarnim ONLL, ONLL z multilinearno displazijo značilna izjemno slaba prognoza, kljub kemoterapiji, ki se izvaja po sodobnih protokolih.

Pri VSE je najmanj ugodna prognoza v primerih VSE s kromosomom Philadelphia in infantilne VSE t(4;11), ki se pojavi v prvem letu življenja. Hkrati se VSE t(12;21) in hiperdiploidne variante, pri katerih je število kromosomov v tumorskih celicah povečano, relativno dobro odzivajo na zdravljenje.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Kako prepoznati levkemijo pri otrocih?

Diagnoza temelji na značilni klinični sliki, anamnestičnih podatkih in laboratorijskih preiskavah. Če obstaja sum na akutno levkemijo, je potrebna popolna krvna slika z obveznim izračunom števila belih krvničk. Glavne značilnosti popolne krvne slike za akutno levkemijo bodo tudi znaki, ki kažejo na depresijo normalne hematopoeze - anemija, trombocitopenija, agranulocitoza (zmanjšana raven hemoglobina, eritrocitov, trombocitov in nevtrofilcev). Pri izračunu števila belih krvničk je značilno levkemično zevanje - pojav zgodnjih granulocitovnih prekurzorjev (blastov, mieloblastov, promielocitov), ki jih običajno v periferni krvi ni, in zrelih segmentiranih nevtrofilcev v odsotnosti poznih prekurzorjev, ki so lahko prisotni v levkemoidni reakciji (trakasti nevtrofilci, metamielociti). Pojav blastnih celic v levkocitni formuli ob prisotnosti anemije, trombocitopenije in agranulocitoze naredi diagnozo akutne levkemije očitno že med splošnim krvnim testom, vendar je za potrditev diagnoze in določitev vrste akutne levkemije potrebna biopsija kostnega mozga.

Pregled kostnega mozga se običajno izvaja s punkcijsko biopsijo sprednje ali zadnje superiorne iliakalne hrbtenice. Včasih se izvede punkcija zgornje tretjine prsnice (sternalna punkcija), pri otrocih v prvih tednih življenja pa punkcija petnice ali golenice. Tako nastane tekoči rdeči kostni mozeg, ki se morfološko, citokemično, imunološko in genetsko testira za ugotavljanje vrste akutne levkemije. Pri biopsiji je treba vedno uporabiti načelo referenčnega testiranja (izvajanje podobnih analiz v različnih, neodvisnih laboratorijih).

Morfološka (citološka) preiskava kostnega mozga je štetje števila hematopoetskih celic (mielokariocitov) s standardnim barvanjem. Rezultat te preiskave je mielogram, ki prikazuje odstotek populacij celic kostnega mozga. Kriterij za diagnozo akutne levkemije je več kot 30 % levkemičnih (blastnih) celic (kriterij WHO - več kot 20 %). Morfološka preiskava določa tudi strukturne značilnosti blastnih celic, ki skupaj z njihovimi citokemičnimi značilnostmi tvorijo osnovo za RAB klasifikacijo levkemije.

Citokemična preiskava temelji na odkrivanju različnih linij diferenciacije blastnih celic z ocenjevanjem prisotnosti različnih biokemičnih markerjev (predvsem encimov) v njih. Visoka aktivnost mieloperoksidaze (MPO) je specifična za mieloidno, granulocitno linijo diferenciacije. Limfoblasti in megakarioblasti so vedno MP O-negativni. Monoblasti so lahko MPO-pozitivni ali negativni. Reakcija na lipide s sudansko črno barvo je manj specifična, običajno je pozitivna v istih celicah kot MPO. V redkih primerih opazimo sudan-pozitivne limfoblaste. Tako MPO- in sudan-pozitivne variante levkemije vključujejo variante M1, M2, M3 in M4 po FAB. Marker monocitne in megakariocitne serije diferenciacije je nespecifična esteraza (alfa-naftil esteraza), ki jo zavira natrijev fluorid, tj. variante M4, M5 in M7 po FAB lahko štejemo za NE-NaP-pozitivne. Barvanje glikogena (PAS reakcija) se uporablja za diferencialno diagnostiko med ALL in ALL. V limfoblastih se PAS reakcija kaže kot granule, medtem ko se v celicah mieloidnega izvora opazi difuzno obarvanje citoplazme. Obstajajo tudi drugi citokemični testi, vendar ta metoda ne omogoča določanja vseh vrst akutne levkemije, ki jih loči klasifikacija WHO. Njeno glavno področje uporabe je mieloidna levkemija. V vsakem posameznem primeru je mogoče diagnozo različnih vrst akutne levkemije postaviti le na podlagi vseh raziskovalnih metod (morfoloških, citokemičnih, imunoloških, genetskih).

Imunološko testiranje je zelo pomembno predvsem za določanje variant VSE, pa tudi za diferencialno diagnozo z variantami AML. Metoda temelji na določanju membranskih in citoplazemskih markerjev levkemičnih celic različnih diferenciacijskih linij in stopenj zrelosti z uporabo označenih monoklonskih protiteles. Nabor markerjev tumorskih celic, določenih s to metodo, se imenuje imunofenotip. V zadnjih letih se je za vrednotenje rezultatov imunofenotipizacije najpogosteje uporabljala metoda pretočne citometrije, ki omogoča samodejno štetje števila označenih celičnih elementov in s tem končni sklep na dan punkcije kostnega mozga. Za oceno imunofenotipa blastnih celic se uporablja mednarodni sistem diferenciacijskih grozdov (CD) levkocitnih antigenov. Za diagnozo VSE je pomembno določiti tako imenovane zgodnje markerje, prisotne na nediferenciranih limfoblastih (CD34, CD10), ter antigene diferenciacijskih linij B-celic (CD19, CD20, CD22) in T-celic (CD3, CD5, CD7, CD4, CD8). Na podlagi imunofenotipa je mogoče postaviti končno diagnozo variante ALL v skladu s sodobno klasifikacijo. V primeru ANLL je treba določiti antigene krvotvornih matičnih celic (CD34), mieloblastov in monoblastov (CD 13, CD33), megakarioblastov (CD61), eritroblastov (glikoforin A) in drugih označevalcev, prisotnih na celicah različnih diferenciacijskih linij v različnih fazah zrelosti.

Genetsko testiranje običajno vključuje iskanje najbolj značilnih in pogosto pojavljajočih se genetskih nepravilnosti, potrebnih za postavitev natančne diagnoze v skladu s klasifikacijo SZO. V ta namen se uporablja molekularno genetsko testiranje, ki temelji na principu verižne reakcije s polimerazo (PCR). Iščejo se specifične mutacije (himerni geni). PCR omogoča ne le diagnosticiranje različnih vrst levkemije, temveč tudi oceno rezultatov zdravljenja, tako imenovane minimalne rezidualne bolezni (MRD), v situaciji, ko v kostnem mozgu ostane populacija blastnih celic, ki jih med morfološkim testiranjem ni mogoče razločiti. V nekaterih primerih se uporablja standardno citogenetsko testiranje (kariotipiranje), ki omogoča oceno celotnega nabora kromosomov. Nepogrešljivo je za diagnosticiranje sprememb v številu kromosomov, pa tudi za iskanje redkih aberacij. Poleg tega se uporablja metoda fluorescenčne in situ hibridizacije (FISH), ki omogoča visoko natančno odkrivanje himernih genov z uporabo DNK sond, na primer z uporabo že pripravljenih citoloških pripravkov kostnega mozga.

Za odkrivanje poškodb osrednjega živčnega sistema (nevrolevkemija) je potreben tudi pregled cerebrospinalne tekočine; za to se opravi lumbalna punkcija. Določi se raven beljakovin in glukoze ter opravi citološki pregled usedline (citoza). Diagnostično je odkrivanje 5 ali več blastnih celic na mikroliter. Ob prisotnosti značilnih nevroloških simptomov in odsotnosti diagnostičnega števila tumorskih celic v cerebrospinalni tekočini se za diagnozo nevrolevkemije izvede računalniško ali magnetno resonančno slikanje glave.

Za diagnozo nevrolevkemije je potrebno poiskati pomoč specialistov (nevrologa in oftalmologa). V zvezi s tem je pregled fundusa temeljnega pomena. Značilno je, da razlike v barvi arterij in ven izginejo. Vene so razširjene, vijugaste, polnokrvne, počasen pretok krvi v njih spominja na nasipavanje peska v peščeni uri. Stene ven v perifernih odsekih so prekrite z belkastim "rokavom", ki predstavlja paravazalne kopičenja blastov. Včasih najdemo belkaste vozličke, obdane z rdečkastim robom. Pogosto opazimo motnost mrežnice, razširitev meja vidnega živčnega diska. Včasih so vidne krvavitve in posledični odstop mrežnice.

Ultrazvočni pregled (UZ) trebušne votline in retroperitonealnega prostora se izvaja pri vseh bolnikih s sumom na akutno levkemijo. Omogoča odkrivanje fokalnih levkemičnih lezij parenhimskih organov, povečanih bezgavk in nastanka kloromov v visceralnem tkivu. Ultrazvok testisov pri dečkih je zelo pomemben za diagnosticiranje njihovih lezij, saj lahko v prihodnosti pogosto postanejo vir ponovitve bolezni.

Rentgensko slikanje prsnega koša se uporablja za diagnosticiranje poškodb pljuč in limfoidnih organov mediastinuma.

Akutna levkemija pri otrocih je huda sistemska bolezen, ki na tak ali drugačen način prizadene vse organe in sisteme telesa. Zato se za diagnosticiranje teh lezij vsem bolnikom opravi biokemična preiskava krvi z obvezno določitvijo preostalega dušika (sečna kislina, sečnina, kreatinin), aktivnosti jetrnih in trebušnih encimov (ALT, AST, g-GTP, alkalna fosfataza, LDH, amilaza), koncentracije skupnih beljakovin, direktnega in indirektnega bilirubina, elektrolitov, indikatorjev akutnega faznega odziva (C-reaktivni protein, seromukoid). Primarnega pomena je določitev indikatorjev razgradnje celic (koncentracija kalija, sečna kislina, aktivnost LDH), ki lahko kažejo na prisotnost tako resnega zapleta, kot je sindrom akutne tumorske lize, ki zahteva takojšnje zdravljenje.

Za ugotavljanje hudih sistemskih motenj se oceni tudi stanje srčne mišice (elektrokardiografija, ehokardiografija), hemostaznega sistema (koagulogram) in sečil (splošna analiza urina). Izvajajo se študije ravni imunoglobulinov v serumu, serološki testi za vrsto okužb, povezanih s transfuzijo (HIV, sifilis, hepatitis, SMU), pa tudi oportunistične okužbe (mikoplazma, klamidija, herpes virusi, norice, Epstein-Barr).

Diferencialna diagnostika

Diferencialna diagnostika se izvaja najprej s tako imenovanimi levkemoidnimi reakcijami, pri katerih se pojavijo spremembe v splošni krvni preiskavi (odkrijejo se prekurzorske celice, atipični levkociti, anemija), lahko pa se pojavi tudi hepatosplenomegalija in limfadenopatija. Te spremembe so reaktivne manifestacije bolezni (najpogosteje infekcijskega procesa).

Infekcijska mononukleoza je bolezen, ki jo povzroča virus Epstein-Barr. Zanjo so značilni vročina, hepatosplenomegalija, generalizirana limfadenopatija, atipične mononuklearne celice v splošni krvni preiskavi, anemija in trombocitopenija.

Generalizirani citomegalovirus in druge okužbe, ki jih povzročajo oportunistični patogeni, se lahko pojavijo s podobnimi simptomi, kar je še posebej značilno za majhne otroke. Pri starejših otrocih je pogosto treba opraviti diferencialno diagnozo s tuberkulozo.

Pri hudih septičnih procesih se lahko v splošni krvni preiskavi pojavijo anemija, trombocitopenija, levkocitoza s pojavom prekurzorskih celic, vse do blastov.

Pri številnih sistemskih boleznih vezivnega tkiva, predvsem pri sistemskem eritematoznem lupusu in panikulitisu, se lahko pancitopenija pojavi v kombinaciji z vročino, hepatosplenomegalijo in hemoragičnim izpuščajem.

Druge sistemske krvne bolezni so aplastična anemija, kronična mieloična levkemija v fazi blastne krize itd. Pancitopenija lahko spremlja hudo megaloblastno anemijo zaradi pomanjkanja vitamina B12 in folatov. Podobne manifestacije hemoragičnega sindroma in trombocitopenije se pojavljajo tudi pri idiopatski trombocitopenični purpuri, včasih skupaj s posthemoragijsko anemijo in limfadenopatijo (reaktivnega infekcijskega izvora). Pancitopenija lahko spremlja potek aplastične krize, anemija in levkocitoza pa s pojavom zgodnjih predhodnikov - potek hemolitične krize pri različnih hemolitičnih anemijah.

Pancitopenija z odkrivanjem blastnih celic v kostnem mozgu se lahko pojavi pri metastazah solidnih tumorjev.

Posebnost reaktivnih sprememb v splošni krvni preiskavi je odsotnost levkemične vrzeli, značilne za akutno levkemijo, celice predhodnice pa imajo morfologijo, ki se razlikuje od tumorske. Podrobna anamneza in imenovanje dodatnih, predvsem seroloških preiskav, so lahko v veliko pomoč pri diferencialni diagnozi. V vseh dvomljivih primerih je priporočljivo opraviti punkcijsko biopsijo kostnega mozga. Ne smemo pozabiti, da odkrivanje nalezljive bolezni ne izključuje diagnoze akutne levkemije, temveč je, nasprotno, lahko eden od simptomov, ki omogočajo sum nanjo.

Diagnoza levkemije pri otroku

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Zdravljenje levkemije pri otrocih

Zdravljenje akutne levkemije pri otrocih je treba izvajati le v specializirani bolnišnici, kjer so na voljo potrebne tehnične zmogljivosti: laboratorijska oprema, enota za intenzivno nego ali oddelek, oprema za transfuzijo krvi, usposobljeno in kvalificirano osebje.

Osnova zdravljenja akutne levkemije pri otrocih je polikemoterapija, ki jo, tako kot pri zdravljenju drugih onkoloških bolezni, predpisuje protokol zdravljenja. Protokol je skupek pravil, ki odražajo čas, odmerke, način in pogoje dajanja določenega kemoterapevtskega zdravila, določa seznam obveznih preiskav tako za primarno diagnostiko kot za oceno učinkovitosti terapije, spremljanje tako imenovane minimalne preostale bolezni. Protokol določa tudi čas in pogoje dispanzerskega opazovanja. Glede na pogostost pojavljanja določene oblike onkološke bolezni v populaciji obstajajo mednarodni in nacionalni protokoli, ki združujejo celotne mreže hematoloških klinik. Ena od teh klinik prevzame odgovornost za raziskovalni center za določeno nozološko obliko onkološke bolezni in se ukvarja z zbiranjem, znanstveno in statistično obdelavo informacij o zdravljenju vsakega posameznega bolnika, nudi svetovalno pomoč, referenčno revizijo diagnostičnih testov, razvija posodobitev protokola na podlagi pridobljenih empiričnih izkušenj in sodobnih temeljnih dosežkov. Druga pomembna funkcija raziskovalnega centra je randomizacija bolnikov. Bolniki s podobno diagnozo in kliničnim stanjem prejemajo različna zdravljenja v različnih fazah zdravljenja. Rezultati zdravljenja nastalih skupin se primerjajo in pridobljeni podatki se uporabijo za izboljšanje protokola.

Sodobni pristop vključuje specifično zdravljenje različnih variant akutne levkemije pri otrocih, pri čemer jih glede na številne znake deli v različne terapevtske skupine v skladu z dejavniki tveganja. Različne klinike uporabljajo različne protokole za zdravljenje različnih oblik akutne levkemije. Kombinacije kemoterapevtskih zdravil, odmerki in načini njihovega dajanja se razlikujejo. V različnih fazah zdravljenja ALL se običajno uporabljajo glukokortikoidi (prednizolon, deksametazon, metilprednizolon), alkaloidi (vinkristin), antraciklini (daunorubicin), encimi (beta-asparaginaza), antimetaboliti (metotreksat, merkaptopurin, tiogvanin, citarabin), alkilirajoča sredstva (ciklofosfamid, ifosfamid) itd. Za zdravljenje AML se uporabljajo predvsem antraciklini (daunorubicin, idarubicin, mitoksantron), antimetaboliti (citarabin, purinetol), alkaloidi (etopozid) itd.

Klasična načela polikemoterapije za akutno levkemijo pri otrocih so izvajanje postopnega zdravljenja: indukcija remisije, konsolidacija, vzdrževalno zdravljenje, preprečevanje ali zdravljenje zapletov (na primer nevrolevkemija).

Glavni cilj indukcije je doseči klinično in hematološko remisijo – izginotje kliničnih simptomov bolezni in blastnih celic iz kostnega mozga (manj kot 5 % v mielogramu).

Naslednja faza je konsolidacija, med katero se običajno uporabljajo druge kombinacije kemoterapevtskih zdravil, namenjene boju proti minimalnim manifestacijam bolezni (preostala tumorska masa v kostnem mozgu, ki je ni mogoče odkriti z rutinskim citološkim pregledom in zahteva uporabo molekularno-genetskih metod). Izginotje minimalne preostale bolezni označuje molekularno remisijo.

Vzdrževalno zdravljenje vključuje dolgotrajno uporabo nizkih odmerkov kemoterapevtskih zdravil, ki se uporabljajo za preprečevanje zgodnjih ponovitev bolezni. Trenutno se vzdrževalno zdravljenje ne uporablja za vse vrste akutne levkemije.

Zdravljenje nevrolevkemije je težka naloga, saj kemoterapevtska zdravila, če jih dajemo peroralno ali parenteralno, slabo prodrejo skozi krvno-možgansko pregrado. Pri bolnikih brez poškodbe osrednjega živčevja je potrebna profilaksa nevrolevkemije, ki jo sestavlja redno intratekalno dajanje kemoterapevtskih zdravil med lumbalnimi punkcijami in profilaktično obsevanje glave. Za zdravljenje nevrolevkemije se uporablja tudi intratekalno dajanje kemoterapevtskih zdravil, ki mu sledi obsevanje. Vendar pa je v tem primeru nameščen poseben rezervoar Ommaya, ki omogoča pogostejše dajanje kemoterapevtskih zdravil v osrednji živčni sistem (neposredno v možganske ventrikle).

V zadnjih letih se posebna pozornost posveča vključevanju alternativnih zdravil, kot so diferenciacijska sredstva in monoklonska protitelesa, v protokole zdravljenja skupaj s kemoterapijo. Za zdravljenje akutne promielocitne levkemije [APML 1(15;17)] se skupaj s kemoterapijo uporablja derivat vitamina A, tretinoin (ATRA). Nima citostatičnega učinka, tj. ne ubija tumorskih celic, temveč jim omogoča, da dozorijo, se diferencirajo in nato podvržejo apoptozi, tako kot vse netumorske celice v telesu. Uporaba tretinoina pri zdravljenju APML 1(15;17) je omogočila doseganje izjemno visoke stopnje preživetja pri mieloični levkemiji – 85 % v tej skupini bolnikov.

Poleg tega se za zdravljenje B-ALL v zrelih celicah trenutno uporabljajo monoklonska protitelesa proti CD20 (rituksimab), ki omogočajo fiksacijo tumorskih celic in s tem okrepijo učinek kemoterapevtskih zdravil nanje. V fazi kliničnih preskušanj se razvijajo tudi druga diferenciacijska sredstva – zaviralci tirozin kinaze (imatinib mesilat), zaviralci histonske acetilaze (depakin), monoklonska protitelesa – proti CD33 (gemtuzumab), proti CD52 (alemtuzumab), interlevkini in mnogi drugi.

Eno glavnih področij razvoja terapevtskih protokolov je razvoj metod za ocenjevanje tako imenovane minimalne rezidualne bolezni (MRB) – stanja, pri katerem ostane majhna populacija tumorskih celic, ki je s svetlobno mikroskopijo ni mogoče zaznati. V tej situaciji je prisotnost blastov mogoče ugotoviti le z molekularnimi metodami. Prav v boj proti MRB je usmerjena vsa terapija po zaključku prve faze – indukcije remisije. Standardizacija metod ocenjevanja MRB omogoča novo identifikacijo rizičnih skupin bolnikov že v naslednjih fazah polikemoterapije in učinkovitejše preprečevanje ponovitve bolezni.

Alogenska presaditev hematopoetskih matičnih celic (HSCT) (kostnega mozga, perifernih krvnih matičnih celic, popkovnične krvi) se uporablja za zdravljenje številnih variant akutne levkemije, predvsem recidivov in primarnih bolnikov iz skupin z visokim tveganjem. Indikacije in značilnosti metode HSCT so v vsakem posameznem primeru določene tudi s protokolom zdravljenja in so odvisne od variante akutne levkemije, skupine tveganja, razpoložljivosti sorodnega darovalca in stopnje histokompatibilnosti presadka. Glavno načelo delovanja je mieloablacija (radikalna odstranitev kostnega mozga prejemnika, ki vsebuje tumorske celice), pa tudi aktivacija protitumorske imunosti, ki temelji na fenomenu "presadka proti levkemiji".

Kako se zdravi levkemija pri otrocih?

Prognoza levkemije pri otrocih

Akutna levkemija pri otrocih, tako kot druge onkološke bolezni, brez specifičnega zdravljenja v 100 % primerov vodi v smrt. Pri ocenjevanju rezultatov sodobne terapije govorijo o petletni stopnji preživetja, ki je lahko splošna (brez ponovitve bolezni) in brez dogodkov (ob upoštevanju primerov ponovitve bolezni). Glavni dejavnik, ki določa te kazalnike, je biologija tumorja, predvsem njegova genetska varianta, pa tudi morfološke, imunološke variante, kot je bilo omenjeno zgoraj. Določeno vlogo ima tudi klinično stanje bolnika v času diagnoze. V tem primeru so pomembni količina levkocitoze v periferni krvi, prisotnost ali odsotnost nevrolevkemije in starost bolnika. Za splošno skupino bolnikov z ALL je preživetje brez dogodkov 70 %, za bolnike z ONLL pa 50 %.

Ambulantno opazovanje in priporočila so v vsakem posameznem primeru določena s protokolom zdravljenja in so odvisna od vrste akutne levkemije in rizične skupine. Ambulantno opazovanje je treba izvajati v specializiranem hematološkem centru. Njegova glavna načela: potrditev remisije bolezni, redni pregledi, splošni krvni test in, če je indicirano, spremljanje minimalne preostale bolezni, funkcij notranjih organov in stanja centralnega živčnega sistema.

Bolniki, ki so jim opravili transplantacijo hematopoetskih matičnih celic (HSCT), so podvrženi posebnemu spremljanju. Pri teh bolnikih je potrebno spremljanje stanja presadka (testiranje na himerizem – prisotnost molekularnih markerjev hematopoetskega sistema darovalca), spremljanje tako imenovane bolezni »presadek proti gostitelju« in ocena infekcijskega statusa (predvsem redno presejanje za vrsto virusnih okužb).