Dedna sferocitoza (bolezen Minkowskega-Schoffarja)

Dedna sferocitoza (Minkowski-Chauffardova bolezen) je hemolitična anemija, ki temelji na strukturnih ali funkcionalnih motnjah membranskih beljakovin, ki se pojavljajo z znotrajcelično hemolizo.

Nemški terapevt O. Minkowski (1900) je prvi opisal družinsko hemolitično anemijo, francoski terapevt M. A. Chauffard (1907) pa je odkril zmanjšanje odpornosti eritrocitov in s tem povezano povečanje hemolize pri bolnikih.

Bolezen je razširjena, z incidenco 1:5.000 v populaciji. Prenaša se avtosomno dominantno; približno 25 % primerov je sporadičnih, ki jih povzroča pojav nove mutacije.

Pogostejša je med prebivalci severne Evrope, kjer je prevalenca bolezni 1 na 5000 prebivalcev.

Avtosomno dominantno dedovanje se pojavlja v približno 75 % primerov. Resnost anemije in stopnja sferocitoze se lahko med družinskimi člani razlikujeta. V 25 % primerov ni družinske anamneze. Pri nekaterih bolnikih so spremembe laboratorijskih parametrov minimalne, kar kaže na avtosomno recesivni vzorec dedovanja, medtem ko so drugi primeri posledica spontanih mutacij.

Kako se razvije Minkowski-Chauffardova bolezen?

Povezano z dedno okvaro eritrocitne membrane v obliki pomanjkanja določenih strukturnih beljakovin (spektrinov, ankirinov, aktinov). Te beljakovine služijo ohranjanju bikonkavne oblike eritrocitov in hkrati omogočajo njihovo deformacijo pri prehodu skozi ozke kapilare. Obstaja izolirano delno pomanjkanje spektrina, kombinirano pomanjkanje spektrina in ankirina (30–60 % primerov), delno pomanjkanje proteina pasu 3 (15–40 % primerov), pomanjkanje proteina 4.2 in drugih, manj pomembnih beljakovin. Pomanjkanje teh beljakovin vodi do destabilizacije lipidne strukture eritrocitne membrane, delovanje natrijevo-kalijeve črpalke membrane pa je moteno. Prepustnost eritrocita za natrijeve ione se poveča. Ko natrij vstopi v celico, s seboj potegne vodo. Z nabrekanjem eritrocit pridobi kroglasto obliko – energetsko najugodnejšo. V tem primeru se njegov premer zmanjša, vendar se njegova debelina poveča. Takšen eritrocit zaradi spremenjene strukture membrane ni sposoben transformacije pri prehodu skozi majhne intersinusoidne prostore vranice, kjer se koncentracija glukoze in holesterola zmanjša, kar prispeva k še večjemu otekanju eritrocita. Ta prehod spremlja odstop lipidnih struktur. Eritrocit postaja vse bolj okvarjen in majhen. Makrofagi vranice tak eritrocit zaznavajo kot tujek, ga ujamejo in uničijo. Tako pride do znotrajcelične hemolize. Življenjska doba eritrocitov se zaradi njihove močne obrabe močno skrajša (na 12-14 dni), saj je za odstranjevanje natrijevih ionov iz celice, ki v celico vstopijo v presežku, potrebno več energije. V kostnem mozgu se poveča kompenzacijska eritrocitoza. Zaradi hemolize se količina indirektnega bilirubina v krvi poveča, vendar ni ostrega povečanja, saj jetra znatno povečajo svojo funkcionalno aktivnost: povečajo nastajanje direktnega bilirubina, zaradi česar se poveča njegova koncentracija v žolču in vsebnost v žolčnih vodih. V tem primeru se v žolčniku in vodih pogosto tvorijo bilirubinski kamni - razvije se holelitiaza. Posledično se lahko pojavi mehanska zlatenica: poveča se količina stercobilinogena in vsebnost urobilina. Po 10. letu starosti se žolčni kamni pojavijo pri polovici bolnikov, ki niso bili podvrženi splenektomiji.

Patogeneza dedne sferocitoze (Minkowski-Chauffardova bolezen)

Simptomi bolezni Minkowski-Chauffard

Resnost in raznolikost klinične slike sta določeni z vrsto strukturnega proteina, ki manjka v membrani eritrocitov (pomanjkanje α-verige spektrina se deduje avtosomno dominantno in je blago, medtem ko pomanjkanje beta-verige povzroči hudo bolezen, ki se deduje avtosomno recesivno). V polovici primerov se dedna sferocitoza manifestira že v neonatalnem obdobju in posnema sliko hemolitične bolezni novorojenčka ali dolgotrajne konjugacijske hiperbilirubinemije. Klinično sliko hemolitične krize sestavlja triada simptomov: bledica, zlatenica, splenomegalija. Krize lahko izzovejo nalezljive bolezni, jemanje številnih zdravil, lahko pa so tudi spontane. V medkriznem obdobju se bolniki ne pritožujejo, vendar je njihova povečana vranica vedno otipljiva. Hudejša kot je bolezen, bolj izrazite so nekatere fendtipske značilnosti, in sicer: stolpasta lobanja, gotsko nebo, širok nosni most, veliki prostori med zobmi. Te spremembe v kostnem tkivu so povezane s kompenzacijsko hiperplazijo kostnega mozga (eritroidnega klica) in posledično z osteoporozo ploščatih kosti. Stopnja izraženosti kliničnih simptomov se lahko razlikuje glede na resnost dedne sferocitoze. Včasih je zlatenica lahko edini simptom, zaradi katerega se bolnik posvetuje z zdravnikom. Za te posameznike velja znani izraz M. A. Chauffarda: "Bolj imajo zlatenico kot so bolni." Poleg tipičnih klasičnih znakov bolezni obstajajo tudi oblike dedne sferocitoze, ko je hemolitična anemija lahko tako dobro kompenzirana, da bolnik za bolezen izve šele po ustreznem pregledu.

Simptomi dedne sferocitoze (Minkowski-Chauffardova bolezen)

Zapleti Minkowski-Chauffardove bolezni

Najpogostejši zaplet dedne sferocitoze je razvoj holelitiaze zaradi motnje presnove bilirubina. Pogosto se razvoj mehanske zlatenice pri holelitiazi zamenja za hemolitično krizo. V prisotnosti kamnov v žolčniku je indicirana holecistektomija skupaj s splenektomijo. Izvajanje samo holecistektomije ni primerno, saj bo nadaljnja hemoliza prej ali slej povzročila nastanek kamnov v žolčnih vodih.

Nastanek trofičnih razjed je dokaj redek zaplet, ki se pojavlja pri otrocih. Razjede nastanejo zaradi uničenja rdečih krvnih celic, kar povzroči trombozo krvnih žil in razvoj ishemije.

Zelo redko se pojavijo tako imenovane aregenerativne ali aplastične krize, ko povečane hemolize več dni ne spremlja povečana eritropoeza. Posledično retikulociti izginejo iz krvi, anemija se hitro poveča in raven indirektnega bilirubina pade. Trenutno ima vodilno etiološko vlogo pri tem zapletu parvovirus (B 19).

[ 1 ]

Kako prepoznati dedno sferocitozo?

Diagnoza te bolezni je precej preprosta. Naslednji znaki nedvomno postavijo diagnozo dedne sferocitoze: zlatenica, deformacija obrazne lobanje, povečana vranica, sferocitoza eritrocitov, njihova zmanjšana osmotska odpornost, visoka retikulocitoza. Temeljita anamneza ima veliko vlogo pri postavitvi pravilne diagnoze. Praviloma lahko podobne simptome najdemo pri enem od bolnikovih staršev, čeprav je njihova resnost lahko različna (na primer periodična zlatenica beločnice). V redkih primerih so starši popolnoma zdravi. Diagnostične težave so pogosto posledica holelitiaze, ki običajno spremlja dedno mikrosferocitozo (zaradi nastajanja bilirubinskih kamnov v kanalih in žolčniku). Indirektna bilirubinemija, značilna za hemolizo, se pri holelitiazi nadomesti z direktno bilirubinemijo - pojavi se mehanska zlatenica. Bolečina v predelu žolčnika, nekaj povečanja jeter so pogosti znaki pri dedni mikrosferocitozi. Pogosto se bolniki več let zmotno domnevajo, da imajo bolezen žolčnih poti ali jeter. Eden od razlogov za napačno diagnozo v tem primeru je pomanjkanje informacij o retikulocitih.

Laboratorijska diagnostika vključuje številne študije.

Klinični krvni test - določimo normokromno hiperregenerativno anemijo, mikrosferocitozo eritrocitov. Med krizo se lahko pojavi nevtrofilna levkocitoza s premikom v levo. Značilno je povečanje ESR.

Biokemična analiza krvi razkrije povečanje indirektnega bilirubina, serumskega železa in LDH.

Potrebno je preučiti osmotsko odpornost eritrocitov v raztopinah natrijevega klorida različnih koncentracij. Pri dedni sferocitozi opazimo zmanjšanje minimalne osmotske odpornosti, ko se hemoliza najmanj odpornih eritrocitov začne že pri koncentraciji natrijevega klorida 0,6–0,7 % (norma je 0,44–0,48 %). Največja odpornost se lahko poveča (norma je 0,28–0,3 %). Med bolniki z dedno sferocitozo obstajajo posamezniki, ki imajo kljub očitnim spremembam v morfologiji eritrocitov v normalnih pogojih normalno osmotsko odpornost eritrocitov. V teh primerih jo je treba preučiti po predhodni 24-urni inkubaciji eritrocitov.

Morfološke značilnosti eritrocitov pri dedni sferocitozi vključujejo sferično obliko (sferociti), zmanjšanje premera (povprečni premer eritrocita je <6,4 μm) in povečanje debeline (2,5–3 μm z normo 1,9–2,1 μm) z običajno normalnim povprečnim volumnom eritrocitov. V zvezi s tem v večini celic ni vidne centralne prosvetlitve, saj se eritrocit spremeni iz bikonkavnega v sferičnega.

Vsebnost hemoglobina v eritrocitih ostaja znotraj fiziološke norme ali nekoliko višja. Barvni indeks je blizu 1,0. Price-Jonesova eritrocitometrična krivulja je raztegnjena, premaknjena v levo.

Punkcija kostnega mozga ni obvezna. Izvaja se le v nejasnih primerih. Mielogram mora pokazati kompenzacijsko draženje eritroidne hematopoetske linije.

Za diferencialno diagnozo z imunskimi hemolitičnimi anemijami je potrebno opraviti Coombsov test. Pri dedni sferocitozi je negativen.

Elektroforeza membranskih proteinov eritrocitov v kombinaciji s kvantitativno določitvijo proteinov omogoča dokončno in zanesljivo potrditev diagnoze dedne sferocitoze.

Diferencialna diagnoza

Sferocitoza eritrocitov in drugi znaki hemolize (zlatenica, povečana vranica, retikulocitoza) se pojavljajo tudi pri avtoimunskih hemolitičnih anemijah. Vendar pa pri slednjih, za razliko od dedne mikrosferocitoze, ni sprememb v lobanjskih kosteh ali znakov dedne mikrosferocitoze pri nobenem od staršev; ob prvih kliničnih manifestacijah avtoimunske hemolize ni pomembnega povečanja vranice ali bolečin v žolčniku, vendar sta anizocitoza in poikilocitoza eritrocitov bolj izraziti kot pri mikrosferocitozi. V dvomljivih primerih je treba opraviti Coombsov test, ki je v večini primerov avtoimunske hemolitične anemije pozitiven (neposredni test), pri dedni mikrosferocitozi pa negativen.

Diagnoza dedne sferocitoze (Minkowski-Chauffardova bolezen)

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Zdravljenje Minkowski-Chauffardove bolezni

Zdravljenje med hemolitično krizo obsega nadomestno zdravljenje z eritrocitmi, ko hemoglobin pade pod 70 g/l. V nekaterih primerih je za namene razstrupljanja potrebna infuzijska terapija. Pri visokih ravneh bilirubina je indicirano zdravljenje z albuminom. V obdobju brez krize je treba izvajati zdravljenje s holeretičnimi zdravili. V primeru hudega poteka bolezni v kombinaciji z zaostankom v telesnem razvoju, ki ga spremljajo pogoste krize, ki zahtevajo stalno nadomestno zdravljenje, je indicirana splenektomija. Poleg tega je indikacija za splenektomijo razvoj hipersplenizma. Splenektomija te patologije ne pozdravi, vendar po odstranitvi vranice glavna platforma za uničenje rdečih krvničk izgine in njihova življenjska doba se podaljša. Praviloma se hemolitične krize pri otrocih z odstranjeno vranico ne ponavljajo. Obstajajo tudi negativni vidiki splenektomije. Odstranitev vranice negativno vpliva na imunološko reaktivnost otrokovega telesa, zmanjša se fagocitna aktivnost levkocitov, poveča pa se dovzetnost za parazitske, glivične in virusne okužbe. Domneva se, da odstranitev vranice vodi do razvoja sindroma hiposplenizma, ki se kaže v zmanjšanju vitalnosti, duševni labilnosti in zmanjšani delovni sposobnosti. Potencialni dejavniki tveganja za splenektomijo so tehnične težave med operacijo pri bolnikih z velikimi organi, razvoj krvavitev med in po operaciji ter infekcijski in septični zapleti. V poznem pooperativnem obdobju so opisani primeri smrtonosnih bakterijskih okužb pri otrocih, ki so jim splenektomijo opravili pri starosti, mlajših od 5 let. Zato splenektomija pri starosti, mlajših od 5 let, ni priporočljiva. Priprava na splenektomijo vključuje dajanje pnevmokoknih in meningokoknih cepiv 2 tedna pred operacijo, glukokortikoidov in IVIG. V naslednjih 2 letih je indicirano mesečno dajanje bicilina-5. V zadnjih letih se pogosto izvaja laparoskopska splenektomija, ki ima bistveno manj kirurških in pooperativnih zapletov, pušča minimalno kozmetično napako in omogoča skrajšanje bivanja bolnika v bolnišnici. Alternativa splenektomiji je lahko endovaskularna okluzija vranice - vnos snovi v vranicno arterijo, ki povzročijo njen krč in posledično vodijo do razvoja infarkta vranice. 2-5 % tkiva po okluziji organa ohrani prekrvavitev zaradi kolateral. To ohranja imunološko reaktivnost telesa, kar je pomembno za pediatrično prakso. Ta operacija ima minimalno število zapletov. V tujini se proksimalna embolizacija vranice najpogosteje uporablja nekaj dni pred splenektomijo, da se zmanjša tveganje za zaplete po operaciji.

Kako se zdravi dedna sferocitoza (Minkowski-Chauffardova bolezen)?

Eksodus

V blagih primerih bolezni, pa tudi v primeru pravočasne splenektomije, je izid ugoden. Potek dedne sferocitoze je valovit. Po razvoju krize se klinični in laboratorijski kazalniki izboljšajo ter pride do remisije, ki lahko traja od nekaj tednov do več let.