Hiperbilirubinemija

Klinično stanje, ki ga povzroča zvišanje ravni žolčnega pigmenta bilirubina v krvi, je opredeljeno kot hiperbilirubinemija, ki je običajno znak osnovne bolezni ali patologije.

V ICD-10 ima hiperbilirubinemija pri odraslih kodo E80.7 - nespecificirana motnja presnove bilirubina (v poglavju Presnovne motnje); pri dojenčkih - v poglavju Določena stanja, ki se pojavijo v perinatalnem obdobju (koda P59.0 - neonatalna zlatenica). Hiperbilirubinemija brez omembe zlatenice pa je razvrščena kot odstopanje od norme, odkrito med preiskavo krvi (koda R17.9).

Epidemiologija

Glede na nekatere klinične študije je prevalenca sinonimne hiperbilirubinemije zlatenice ocenjena na približno 4–12 % splošne populacije.

V 46 % primerov je povezana z virusnim hepatitisom; v 30 % primerov – z alkoholno boleznijo jeter; v 2 % primerov – s hemolitično anemijo in v 2 % primerov – z Gilbertovim sindromom.

Povišane ravni bilirubina v krvi, ki jih povzroča virusni hepatitis, so običajno opažene pri mladih bolnikih, pri cirozi jeter in raku jeter pa pri starejših.

V prvih dneh življenja se pri približno 60–80 % vseh zdravih novorojenčkov, rojenih ob roku, razvije določena stopnja hiperbilirubinemije, v dveh tretjinah primerov pa zaradi fizioloških razlogov.

In skoraj 10 % dojenih dojenčkov v prvih nekaj tednih po rojstvu doživi vztrajno zlatenico (Lucy-Driscollov sindrom).

Vzroki hiperbilirubinemija

Med naravno presnovno razgradnjo »pretečenih« rdečih krvničk – fiziološko hemolizo – se uniči tudi krvni pigment hemoglobin, ki prenaša kisik in je sestavljen iz beljakovin in hema (nebeljakovinske komponente, ki vsebuje železo). Med razgradnjo hema najprej nastane žolčni pigment biliverdin, nato pa s pomočjo encimov iz makrofagov mononuklearnega fagocitnega sistema v jetrih nastane bilirubin. Vstopi v žolč in z njim v črevesje; neznaten del vstopi v kri, kjer njegova vsebnost običajno ne presega 1–1,2 mg/dl (17 μmol/liter).

Toda pri nekaterih boleznih in patologijah je ta kazalnik lahko nenormalno visok. To pomeni, da povišana raven bilirubina v krvi ni bolezen, temveč znak patološkega procesa - motnje presnove bilirubina.

Njegove vzroke običajno delimo na ekstrahepatične in intrahepatične. Intrahepatični vzroki vključujejo:

• virusni (A, B, C, D, E, HSV), alkoholni, avtoimunski, z zdravili povzročeni hepatitis;
• intrahepatična holestaza - stagnacija žolča;
• alkoholna bolezen jeter;
• distrofične spremembe v jetrih in njihova disfunkcija, zlasti pri zamaščenosti jeter, pa tudi pri cirozi jeter in tumorjih;
• sarkoidoza in amiloidoza jeter.

Strokovnjaki pripisujejo naslednje ekstrahepatičnim vzrokom hiperbilirubinemije:

• vnetje žolčnih vodov, kar vodi do njihove stenoze;
• holelitiaza – bolezen žolčnih kamnov;
• kamni v skupnem žolčevodu (holedohus);
• ekstrahepatična žolčna staza, ki nastane zaradi ciste skupnega žolčevoda ali trebušne slinavke, pa tudi zaradi disfunkcije sfinktrov žolčevoda;
• akutno in kronično vnetje trebušne slinavke – pankreatitis;
• maligne neoplazme žolčnika, žolčnih vodov ali trebušne slinavke;
• hemolitična anemija (povezana s povečanim uničenjem rdečih krvničk);
• hemolitična anemija, povzročena z zdravili.

Hiperbilirubinemija med nosečnostjo, od katere se dve tretjini pojavi v tretjem trimesečju, je lahko posledica tako prisotnosti kamnov v žolčniku kot tudi počasnega odtoka žolča - intrahepatične holestaze nosečnosti, kot tudi pospešene hemolize rdečih krvničk pri HELLP sindromu - zapletu preeklampsije.

Preberite tudi:

• Vzroki za povišan bilirubin v krvi
• Vzroki za zlatenico

Dejavniki tveganja

Tveganje za motnje presnove bilirubina s povišano raven v sistemskem krvnem obtoku se poveča zaradi:

• vnetni procesi v jetrih parazitske etiologije (v primeru okužbe z mačjim metljajem, ehinokokom, fasciolo, lišmanijo, šistosomi itd.);
• zloraba alkohola;
• maligni tumorji žolčnika ali jeter, pa tudi levkemija;
• dedna hemolitična anemija, avtoimunska hemolitična anemija in srpastocelična anemija;
• kršitev kislinsko-baznega ravnovesja v telesu - metabolična acidoza;
• zmanjšanje ravni albumina, ki ga sintetizirajo jetra v krvi – hipoalbuminemija;
• hemolitična transfuzijska reakcija;
• sepsa;
• sindrom zavrnitve pri presaditvi jeter.

Pri otrocih lahko takšni dejavniki vključujejo: prirojeni hepatitis B; prirojeno jetrno fibrozo; Carolijev sindrom ali bolezen (prirojeno povečanje lumna intrahepatičnih žolčnih vodov); presnovne bolezni; neučinkovito eritropoezo in hiperplastičnost kostnega mozga (na primer pri mielodisplastičnem sindromu).

Patogeneza

Razvoj hiperbilirubinemije temelji na motnji v presnovi bilirubina, patogenezo tega kliničnega stanja pa povzroča bodisi nezmožnost pravilne transformacije produkta razgradnje rdečih krvničk bodisi težave z njegovim odstranjevanjem iz telesa (zaradi obstrukcije žolčnih vodov ali poškodbe jetrnih celic) bodisi pospešeno uničenje rdečih krvničk (povečana hemoliza).

Skupni bilirubin v krvi je predstavljen z indirektnim (prostim, nevezanim ali nekonjugiranim) in direktnim (vezanim ali konjugiranim) bilirubinom. Glede na to, kateri od njiju je v krvi nenormalno visok, obstajajo različne vrste tega kliničnega stanja:

• indirektna hiperbilirubinemija ali nekonjugirana hiperbilirubinemija (z vsebnostjo prostega bilirubina več kot 85%);
• direktna hiperbilirubinemija ali konjugirana hiperbilirubinemija.

Kaj je konjugacija bilirubina? Odrasel človek v povprečju proizvede 4 mg bilirubina na kilogram telesne teže. V jetrnih celicah pod delovanjem encima UDP-glukuroniltransferaze (uridin difosfat glukuronoziltransferaze ali UDPGT) pride do vezave ali konjugacije (iz latinskega conjugatio - povezava) v fizioloških tekočinah netopnega, a v maščobi topnega prostega ali indirektnega bilirubina z glukuronsko (beta-D-glukuronsko) kislino. Ta proces je znan kot glukuronidacija ali glukuronska konjugacija, ki ni le bilirubin, ki ga prejme: z združevanjem s to kislino (ki tvori topne glukuronide) se iz telesa izločijo škodljive snovi eksogenega in endogenega izvora ter presnovki zdravil.

Tako bilirubin iz prostega stanja preide v vezano: konjugirana oblika bilirubina - direktni bilirubin v krvi (bilirubin diglukuronid) je topen v vodi in manj strupen za telo. S pomočjo proteina MRP2 (multipla odpornost na zdravila) se prenaša skozi plazemske membrane hepatocitov in vstopi v žolčne kapilare. Od tu se konjugirani bilirubin skupaj z žolčem izloči v tanko črevo, kjer se majhen del reabsorbira in vrne nazaj v jetra, večino pa ledvice filtrirajo in izločijo iz telesa z urinom. Del nekonjugiranega bilirubina z žolčem vstopi v črevo, kjer se pod delovanjem encimov črevesne mikrobiote pretvori v sterkobilin (ki se izloči z blatom) in urobilin, ki se izloči z urinom.

Patogeneza nekonjugirane hiperbilirubinemije pri Gilbertovem in Crigler-Najjarjevem sindromu je povezana prav z moteno konjugacijo bilirubina zaradi pomanjkanja encima UDFGT.

Pri hepatitisu, vnetju jeter različnega izvora, intrahepatični in ekstrahepatični stazi žolča, zožitvi skupnega žolčevoda ali žolčevoda, se pojavijo težave z odstranjevanjem konjugiranega bilirubina, kar vodi do konjugirane (direktne) hiperbilirubinemije. Poleg tega se pri teh patologijah aktivira lizosomski encim beta-glukuronidaza, kar vodi do dekonjugacije bilirubin glukuronidov in povečanja ravni prostega bilirubina v krvi.

Patofiziološki mehanizem povišane ravni bilirubina v krvi pri Dubin-Johnsonovem in Rotorjevem sindromu je pojasnjen tudi z zmanjšanjem telesne sposobnosti izločanja bilirubina, intermitentna ali kronična hiperbilirubinemija pri bolnikih s temi nepravilnostmi pa je konjugirana. In vsi ti sindromi so dedna ali prirojena hiperbilirubinemija.

Pri vseh sindromih z genetsko določeno pomanjkljivostjo jetrnega encima UDFGT in mutacijami v genih transportnih beljakovin se razvije kronična hiperbilirubinemija.

Nekonjugirana nehemolitična hiperbilirubinemija pri teh istih sindromih je opredeljena kot funkcionalna hiperbilirubinemija ali benigna hiperbilirubinemija. Povečanje ravni bilirubina v krvi spremlja zmerno povečanje ravni transaminaz in alkalne fosfataze s kronično ali prehodno zlatenico brez strukturnih sprememb v jetrih in disfunkcije, pa tudi brez zastoja žolča in povečane razgradnje eritrocitov.

Hemolitična hiperbilirubinemija se nanaša na indirektno hiperbilirubinemijo s povečanim nastajanjem bilirubina med pospešeno ali povečano razgradnjo eritrocitov (vključno z nezadostno sintezo zgoraj omenjenih eritrocitnih encimov - G6PD in piruvat kinaze). Kot pri hemolitični anemiji se jetra preprosto ne morejo spopasti z glukuronsko konjugacijo in transformacijo velike količine bilirubina, kar vodi do povečanja ravni nekonjugiranega bilirubina.

Simptomi hiperbilirubinemija

Povišana raven bilirubina v krvi (več kot 2 mg/dl oziroma 34 μmol/liter) se kaže z zlatenico, katere prvi znaki so ikterus (porumenelost) kože, sluznic in beločnice (zaradi odlaganja nekonjugiranega bilirubina), pa tudi temen urin, razbarvano blato in srbeča koža. Vse podrobnosti v publikaciji - Simptomi zlatenice

Nekonjugirana hiperbilirubinemija se kaže kot suprahepatična (hemolitična) zlatenica, medtem ko je za konjugirano hiperbilirubinemijo značilna tako jetrna (parenhimatozna) zlatenica z okvarjenim delovanjem jeter kot subhepatična (mehanična) zlatenica s prisotnostjo maščobe v blatu (steatoreja), bolečinami v trebuhu, slabostjo, bruhanjem in izgubo teže.

Stopnje hiperbilirubinemije so določene z najvišjo ravnjo skupnega bilirubina v krvnem serumu:

• v prvi fazi je raven skupnega bilirubina v območju 12-15 mg/dl;
• pri drugi stopnji – 15–20 mg/dl;
• pri tretji stopnji – 20–30 mg/dl;
• pri četrti stopnji je raven skupnega bilirubina v serumu ˃ 30 mg/dl.

Klinično sliko zlatenice z rumenkasto obarvanjem beločnice je najbolje oceniti, ko je raven bilirubina v serumu >2,5-3 mg/dl.

Zapleti in posledice

Nekateri bolniki z zlatenico nimajo dolgoročnih posledic in popolnoma okrevajo; pri drugih sta lahko hiperbilirubinemija in pojav zlatenice prvi znak življenjsko nevarnega stanja.

Vrsta zapleta in resnost posledic se razlikujeta glede na osnovni vzrok povišane ravni bilirubina v krvi, ki je povzročil zlatenico.

Možni zapleti pri odraslih vključujejo: anemijo, kronični hepatitis, neravnovesje elektrolitov, krvavitve, disfunkcijo jeter in odpoved ledvic.

Med možnimi zapleti hiperbilirubinemije med nosečnostjo strokovnjaki navajajo prezgodnji porod; pomanjkanje vitamina K z nevarnostjo hude krvavitve med porodom zaradi zmanjšanega strjevanja krvi; fetalno stisko; vdor mekonija v amnijsko tekočino; težave z dihanjem pri novorojenčku.

Pri novorojenčkih je najresnejši zaplet okvarjeno delovanje možganov. Dejstvo je, da je nekonjugirani bilirubin nevrotoksičen in ko se njegova raven v sistemskem krvnem obtoku znatno poveča (˃ 20–25 mg/dl), prodre skozi krvno-možgansko pregrado v možgane in se usede v njihovih bazalnih in subkortikalnih jedrih, kar povzroči poškodbe osrednjega živčnega sistema. Pri novorojenčkih se ta zaplet imenuje jedrna zlatenica, večina preživelih pa ima cerebralno paralizo ter okvaro sluha in vida.

Diagnostika hiperbilirubinemija

Diagnoza hiperbilirubinemije vključuje anamnezo (vključno z družinsko anamnezo) in fizični pregled ter laboratorijske preiskave: krvne preiskave (splošne, raven hemoglobina in albumina, skupni bilirubin v krvi); krvne preiskave za preiskave delovanja jeter (določanje aktivnosti glavnih jetrnih encimov), alkalna fosfataza, UDP-glukuronil transferaza (UDP-glukuronil transferaza), antigeni virusa hepatitisa, alfa-1 antitripsin, Coombsov antiglobulinski test.

Uporabljajo se instrumentalne diagnostike: rentgensko slikanje jeter in žolčnih vodov, holescintigrafija, ultrazvočna holecistografija, radioizotopska hepatobiliarna scintigrafija, ultrazvok (CT ali MRI) trebušne votline.

Diferencialna diagnoza

Diferencialna diagnoza hiperbilirubinemije mora vključevati prirojene in pridobljene motnje presnove bilirubina, njene intrahepatične in ekstrahepatične vzroke, hemoglobinurijo in druge hemoglobinopatije, zlatenico, povzročeno z zdravili, itd.

Za več informacij glejte – Diagnoza zlatenice

Zdravljenje hiperbilirubinemija

Pri odraslih hiperbilirubinemija sama po sebi ne zahteva zdravljenja, njena manifestacija v obliki zlatenice pa se zdravi. Zdravljenje zlatenice je v veliki meri odvisno od osnovnega vzroka.

Pri virusnem hepatitisu se uporabljajo protivirusna in imunomodulatorna zdravila (Pegintron, Ribavirin itd.), Ademetionin ali Heptral; pri maščobni infiltraciji jeter -Hepa-Merz; pri parazitski invaziji jeter - antihelmintiki ( Mebendazol itd.); pri biliarni cirozi jeter - Hepalex, Essentiale Forte N, Silymarin itd.

V primeru zastoja žolča se holestaza zdravi s predpisovanjem holeretičnih zdravil.

Fenobarbital se lahko uporablja za znižanje ravni indirektnega bilirubina v krvi otrok (dvakrat na dan, en teden, 1,5–2,0 mg/kg). Poleg glavnega delovanja (antikonvulzivno, pomirjujoče in hipnotično) lahko to zdravilo stimulira mikrosomski encimski sistem jeter, inducira jetrne encime in pospeši glukuronsko konjugacijo bilirubina.

Prav tako se lahko pri neonatalni zlatenici, ki ne traja dlje kot pet dni (s skupnim dnevnim odmerkom 10 mg/kg), uporabi ziksorin, hepatoprotektivno sredstvo, ki aktivira glukuronsko konjugacijo v jetrih. Med njegovimi stranskimi učinki je opaziti slabost.

V hujših primerih se imunoglobulin daje intravensko, izvaja se plazmafereza in/ali izmenjava krvi.

Fototerapija hiperbilirubinemije je fizioterapevtsko zdravljenje neonatalne zlatenice z uporabo modre svetlobe z valovno dolžino 450–470 nm. Pri obsevanju kože nekonjugirani bilirubin v podkožju absorbira svetlobne valove, kar vodi do njegove fotooksidacije z nastankom vodotopnega izomera, ki vstopi v krvni obtok in se izloči z žolčem in urinom.

V primeru anemije zaradi hemolize rdečih krvničk bo morda potrebna transfuzija krvi. Morda bo potrebno kirurško zdravljenje za odstranitev kamnov v žolčnih vodih, njihovo razširitev, odstranitev ciste skupnega žolčevoda ali trebušne slinavke, pa tudi tumorjev, ki ovirajo odtok žolča.

Priporočena tudi dieta za visok bilirubin

Preprečevanje

Ali je mogoče preprečiti hiperbilirubinemijo in zlatenico pri odraslih? Cepljenje lahko pomaga preprečiti hepatitis A in B. Da bi preprečili nastanek žolčnih kamnov v žolčniku, je treba normalizirati raven holesterola v krvi in izgubiti odvečne kilograme, se izogibati mastni in ocvrti hrani ter se več gibati. Če ne zlorabljate alkohola, ne bo nevarnosti alkoholnega hepatitisa ali alkoholne bolezni jeter.

Poleg tega je treba zdravila jemati le po navodilih zdravnika, da se prepreči morebitna poškodba jeter.

Z upoštevanjem higienskih pravil se je lažje izogniti parazitski invaziji, ki prizadene jetra.

Da bi preprečili hiperbilirubinemijo in zlatenico pri novorojenčkih z negativnim Rh faktorjem, mati v določenih obdobjih opravi Rh izoimunizacijo z uvedbo anti-Rhesus imunoglobulina.

Napoved

Prognoza za bolnike s hiperbilirubinemijo in zlatenico je odvisna od osnovnega vzroka povišane ravni bilirubina v krvi: če je vzrok mogoče odpraviti, je ugodna. Vendar pa lahko resnost stanja, razvoj zapletov in prisotnost drugih bolezni igrajo odločilno vlogo pri določanju individualne prognoze.

Prognoza za sindrom dojenja (Lucy-Driscollov sindrom) je ugodna, saj zlatenica sama od sebe izgine, ko je otrok star 2,5-3 mesece.

Pri neonatalni fiziološki zlatenici si dojenčki tudi opomorejo, čeprav ima približno 10 % dojenčkov vztrajno visoke ravni bilirubina, kar lahko povzroči resne zaplete.