Motnje delovanja mehanizma hormonov

Spreminjanje odzive tkivo določenega hormona lahko povezana z nenormalno produkcijo hormonov molekul pomanjkanjem receptorjev ali encimi, ki se odzivajo na hormonsko stimulacijo. Pokazala klinične oblike endokrinih bolezni, pri katerih gormonretseptornogo interakcije premiki so vzrok za patologijo (diabetes lipoatrofichesky nekatere oblike insulinske rezistence, testisov feminizacije, tvorita nevrogenskega diabetes insipidus).

Skupne značilnosti delovanja vseh hormonov so kaskadno povečanje učinka v ciljni celici; urejanje stopnje že obstoječih reakcij, ne pa začetek novih; relativno dolgo (od minute do dneva) ohranjanje učinka živčnega regulacije (hitro - od milisekund na drugo).

Za vse hormone se začetna faza delovanja veže na določen celični receptor, ki sproži kaskado reakcij, ki vodijo k spremembi količine ali aktivnosti številnih encimov, ki tvorijo fiziološki odziv celice. Vsi hormonski receptorji so proteini, ki nekovalentno vežejo hormone. Ker je vsak poskus bolj ali manj podrobnega opisa te težave predpostavlja potrebo po temeljitem pokrivanju temeljnih vprašanj biokemije in molekularne biologije, bo tukaj predstavljen le kratek povzetek ustreznih vprašanj.

Najprej je treba opozoriti, da lahko hormoni vplivajo na delovanje posameznih skupin celic (tkiv in organov), ne le s posebnim učinkom na celično aktivnost, ampak bolj splošen način, spodbujanju povečanja števila celic (ki se pogosto imenuje prehranjevalne učinek), kot tudi spreminjanje pretoka krvi skozi telo (kortikotropin - ACTH, npr ne le stimulira sekretornih in biosintezno aktivnost nadledvične skorje celic, ampak tudi poveča pretok krvi v steroidprodutsiruyuschih žleze).

Na ravni posamezne celice hormoni običajno nadzirajo eno ali več stopenj omejevanja hitrosti reakcij celičnega presnovka. Skoraj vedno ta nadzor pomeni izboljšanje sinteze ali aktivacije specifičnih encimskih proteinov. Poseben mehanizem tega vpliva je odvisen od kemijske narave hormona.

Menimo, da hidrofilni hormoni (peptidi ali amini) ne prodrejo v celico. Njihov stik je omejen na receptorje, ki se nahajajo na zunanji površini celične membrane. Čeprav so se v zadnjih letih na razpolago jasni dokazi "internalizacijo" peptidnih hormonov (npr inzulina), razmerje procesa indukcije hormona učinka ni jasen. Vezava hormonskega receptorja sproži niz intramembrane procese, ki vodijo k odpravi notranjo površino, ki se nahaja na celično membrano encima adenilat ciklaze aktivne katalitično enoto. V prisotnosti magnezijevih ionov aktivni encim pretvori adenozin trifosfata (ATP) do cikličnega adenozin monofosfata (cAMP). Zadnja aktivira eden ali več izmed prisotnih v citosolu celice cAMP odvisne protein-kinaz, ki spodbujajo fosforilacijo številnih encimov, ki je odgovorno za njihovo aktiviranje ali (včasih) inaktivacijo, in lahko tudi spremeniti konfiguracijo in lastnosti drugih specifičnih proteinov (npr strukturna in membrana), pri čemer izboljšano sintezo proteina na spremembe ravni procesov ribosoma transmembranski prevoza in podobno. D., vol. Npr. Očitne celičnih učinkov hormona. Ključno vlogo pri tem kaskado reakcij cAMP igra, raven, ki v celici in določa intenzivnost učinka v razvoju. Uničenje encimsko znotrajcelično cAMP, t. E. Plačnica neaktiven spojine (5'-AMP), določa fosfodiesteraze. Ta shema je bistvo koncepta tako imenovanega drugega sel najprej predlagala leta 1961 E. V. Sutherland et al. Na podlagi analize delovanja hormonov pri razgradnji glikogena v celicah jeter. Prvi mediator je hormon sam, primeren za zunanjo celico. Učinki nekaterih spojin je lahko povezana z zmanjšanim nivojev cAMP v celici (preko inhibicije aktivnost adenilat ciklaze ali povečanja fosfodiesteraze aktivnosti). Poudariti je treba, da cAMP ni edini drugi posrednik, ki je poznan dosedanji. To vlogo lahko opravlja tudi druge ciklične nukleotide kot cikličnega gvanozin monofosfata (cGMP), kalcijevih ionov, metabolitov fosfatidilinozitol in po možnosti prostaglandini, ki nastane zaradi delovanja hormona na celične membrane fosfolipidov. V vsakem primeru je najpomembnejši mehanizem delovanja drugih posrednikov fosforilacija znotrajceličnih proteinov.

Drug mehanizem je postuliran glede na delovanje lipofilnih hormonov (steroidov in ščitnice), katerih receptorji so lokalizirani ne na površini celice, ampak znotraj celic. Čeprav vprašanje o tem, kako ti hormoni trenutno vstopajo v celico, je sporen, klasična shema temelji na prostem prodoru kot lipofilnih spojin. Vendar pa po vstopu v celico, steroidni in ščitnični hormoni pridejo na predmet svojega delovanja - celično jedro - na različne načine. Prva interakcijo z citosolnih proteinov (receptorji) in nastalo kompleks - steroidne receptorja - translocates v jedro, kjer se reverzibilno veže na deluje DNA kot genski aktivator ter spremembe transkripcijski procesi. Posledično nastane specifična mRNA, ki zapusti jedro in povzroči sintezo specifičnih proteinov in encimov na ribosomih (prevod). V drugem zakonu ujet v kletki ščitničnih hormonov neposredno vežejo na kromatina v celičnem jedru, medtem ko citosolno zavezujoče ne le pomaga, ampak tudi preprečuje jedrske interakcije teh hormonov. V zadnjih letih je prišlo do poročil o temeljni podobnosti mehanizmov celičnega delovanja steroidnih in ščitničnih hormonov in da so ta odstopanja med njimi povezana z napakami v metodi preiskave.

Posebna pozornost je posvečena tudi možni vlogi specifičnega proteina, ki veže kalcij (kalmodulin), v modulacijo celičnega metabolizma po izpostavitvi hormonom. Koncentracija kalcijevih ionov v celici uravnava številne celične funkcije, vključno presnovi cikličnih nukleotidov samih, celično motiliteto in njenih posameznih organelov endo in eksocitoze, aksonalnyi trenutni izbor in nevrotransmiterjev. Prisotnost v citoplazmi skoraj vseh celic kamilodulina omogoča prevzem bistvene vloge pri urejanju številnih celičnih aktivnosti. Podatki kažejo, da lahko kalmodulin igrajo vlogo kalcijevega iona receptorja, npr. E. Slednji nabavljajo fiziološko aktivnost šele po vezavo kalmodulin (ali podobnimi proteinov).

Odpornost proti hormonu je odvisna od stanja kompleksnega kompleksa hormonskih receptorjev ali od poti njegovega post-receptorskega delovanja. Odpornost celic na hormone je lahko posledica sprememb receptorjev celičnih membran ali krvavitve povezave z intracelularnimi proteini. Te motnje povzroča nastanek nenormalnih receptorjev in encimov (pogosteje - prirojena patologija). Pridobljena odpornost je povezana z pojavom protiteles proti receptorjem. Možna selektivna odpornost posameznih organov glede na ščitnične hormone. Z selektivno odpornostjo hipofize se na primer razvije hipertiroidizem in goiter, ki se ponavlja po operativnem zdravljenju. Odpornost na kortizon so najprej opisali A. S. M. Vingerhoeds et al. Leta 1976. Kljub povečanju vsebnosti kortizola v krvi so bili pri bolnikih odsotni simptomi Itenko-Cushingove bolezni, opazili so hipertenzijo in hipokalemijo.

V redkih primerih dednih bolezni vključujejo pseudohypoparathyreosis klinično simptome znaki bolezni obščitnic (tetanije, hipokalciemija, hiperfosfatemije) pri normalnem ali povišanih krvnih nivojev paratiroidnega hormona.

Insulinska rezistenca je ena od pomembnih povezav v patogenezi diabetesa mellitusa tipa II. V središču tega procesa je kršitev vezave insulina na receptor in prenos signala skozi membrano v celico. V tej vlogi je pomembna kinaza insulinskega receptorja.

Osnova insulinske rezistence je zmanjšanje absorpcije glukoze s tkivi in posledično hiperglikemija, kar vodi v hiperinsulinemijo. Zvišanje insulina povečuje absorpcijo glukoze v perifernih tkivih, zmanjša tvorbo glukoze v jetrih, kar lahko vodi v normalno koncentracijo glukoze v krvi. Z zmanjšanjem delovanja beta celic trebušne slinavke se zmanjša strpnost glukoze in se razvije diabetes mellitus.

Kot se je izkazalo, je v zadnjih letih, odpornost na insulin v kombinaciji s hiperlipidemijo, hipertenzija je pomemben dejavnik v patogenezi ne samo sladkorne bolezni, ampak tudi številne druge bolezni, kot so ateroskleroza, hipertenzija, debelost. To je prvič poudaril Y. Reaven [Diabetes - 1988, 37-P. 1595-1607] in klic tega kompleksnega metaboličnega sindroma "X".

Kompleksne endokrinsko-metabolne motnje v tkivih so lahko odvisne od lokalnih procesov.

Kulturni hormoni in nevrotransmitorji so delovali najprej kot tkivni dejavniki, snovi, ki spodbujajo rast celic, njihovo gibanje v vesolju, krepitev ali upočasnitev določenih biokemičnih in fizioloških procesov v telesu. Šele po nastanku endokrinih žlezov se je pojavila tanka hormonska regulacija. Mnogi hormoni sesalcev so tudi tkivni dejavniki. Tako insulin in glukagon delujejo lokalno kot tkivni faktorji na celicah znotraj otočkov. Zato ima sistem hormonske regulacije v določenih pogojih vodilno vlogo pri procesih vitalne aktivnosti, da vzdržuje homeostazo v telesu na normalni ravni.

Leta 1968 je bil glavni angleški patolog in histochemists E. Pierce napredna teorija o obstoju telesa visoko specializiranih celic nevroendokrinega sistema, katerega glavna značilnost je specifična zmogljivost njegovih sestavnih celic razviti biogenih aminov in polipeptidne hormonov (Apud-sistem). Celice, ki so vstopile v sistem APUD, so imenovale apudocite. Po naravi funkcije biološko aktivna sistem snov se lahko razdeli na dve skupini: (. Serotonina, kateholamina et al) spojino s poslovanjem strogo posebnih funkcij (insulin, glukagon, ACTH, rastnega hormona, melatonina, itd) in spojine s številnimi funkcijami.

Te snovi se proizvajajo v skoraj vseh organih. Apodociti delujejo na ravni tkiva kot regulatorji homeostaze in kontrolne metabolne procese. Posledično se s patologijo (pojav splava v določenih organih) razvijejo simptomi endokrinih bolezni, ki ustrezajo profilu izločenih hormonov. Diagnoza z obrokom je pomemben izziv in temelji na splošni opredelitvi krvnih hormonov.

Merjenje koncentracij hormonov v krvi in urinu je najpomembnejše sredstvo za ocenjevanje endokrinih funkcij. Analize urina so v nekaterih primerih bolj praktične, vendar raven hormonov v krvi natančneje odraža stopnjo njihovega izločanja. Obstajajo biološke, kemične in karbonacijske metode za določanje hormonov. Biološke metode so praviloma delovno intenzivne in malo specifičnosti. Iste pomanjkljivosti so povezane s številnimi kemičnimi metodami. Najpogosteje uporabljane metode karbonacije temeljijo na premiku označenega hormona iz specifične vezi z nosilnimi proteini, receptorji ali protitelesi z naravnim hormonom, ki ga vsebuje analizirani vzorec. Vendar takšne opredelitve odražajo le fizikalno-kemične ali antigenske lastnosti hormonov in ne njihovo biološko aktivnost, ki se ne vedno vedno ujemajo. V številnih primerih se določanje hormonov izvaja v pogojih specifičnih obremenitev, kar omogoča oceno rezervnih zmogljivosti določene žleze ali varnostnih mehanizmov povratnih informacij. Obvezen predpogoj za preučevanje hormona mora biti poznavanje fizioloških ritmov njegovega izločanja. Pomembno načelo ocenjevanja vsebnosti hormonov je sočasna določitev reguliranega parametra (na primer insulin in glikemija). V drugih primerih se nivo hormona primerja z vsebino njegovega fiziološkega regulatorja (na primer pri določanju tiroksina in tirotropnega hormona - TSH). To prispeva k diferencialni diagnostiki bližnjih patoloških stanj (primarni in sekundarni hipotiroidizem).

Sodobne diagnostične metode omogočajo ne le prepoznavanje endokrinih bolezni, temveč tudi določitev primarne povezave njene patogeneze in posledično nastanka nastanka endokrinih patologij.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]