Hipofizna anemija (hipopituitarizem) pri otrocih

Presnovni učinki somatotropnega hormona (STH) so kompleksni in se kažejo glede na mesto uporabe. Rastni hormon je glavni hormon, ki spodbuja linearno rast. Spodbuja rast kosti v dolžino, rast in diferenciacijo notranjih organov ter razvoj mišičnega tkiva.

Pomanjkanje rastnega hormona se razvije kot posledica primarne motnje izločanja rastnega hormona v hipofizi ali kot posledica motnje v hipotalamični regulaciji.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Vzroki hipofiznega nanizma pri otroku.

Rast organizma nadzira veliko število dejavnikov. Zaostanek v rasti lahko povzročijo genetske okvare v endokrini regulaciji, somatske kronične bolezni in socialna prikrajšanost. Hormonska regulacija rastnih procesov se izvaja z interakcijo somatotropina, ščitničnih hormonov, insulina, glukokortikoidov, nadledvičnih androgenov in spolnih hormonov. Pomanjkanje enega od njih (zmanjšano izločanje ali oslabljen sprejem) lahko določi eno ali drugo klinično različico zaostanka v rasti.

Etiologija hipopituitarizma je zelo raznolika.

• Prirojeno pomanjkanje rastnega hormona.
  • Dedno (patologija gena rastnega hormona, transkripcijskega faktorja hipofize, gena receptorja STH-RH).
  • Idiopatsko pomanjkanje GH-RH.
  • Napake v razvoju hipotalamično-hipofiznega sistema.
• Pridobljeno pomanjkanje rastnega hormona.
  • Tumorji hipotalamusa in hipofize (kraniofaringiom, hamartom, nevrofibrom, germinom, adenom hipofize).
  • Tumorji drugih delov možganov (gliom optične hiazme).
  • Poškodbe.
  • Nalezljive bolezni (virusni, bakterijski encefalitis in meningitis, nespecifični hipofizitis).
  • Supraselarne arahnoidne ciste, hidrocefalus.
  • Vaskularna patologija (anevrizme hipofiznih žil, infarkt hipofize).
  • Obsevanje glave in vratu.
  • Toksični učinki kemoterapije.
  • Infiltrativne bolezni (histiocitoza, sarkoidoza).
  • Prehodno (ustavna zamuda v rasti in puberteti, psihosocialni nanizem).
• Periferna odpornost na delovanje rastnega hormona.
  • Patologija (mutacije) gena receptorja rastnega hormona (Laronov sindrom, afriški pritlikavi nanizem).
  • Biološko neaktivni rastni hormon.
  • Odpornost na inzulinu podoben rastni faktor (IGF-1).

[ 4 ], [ 5 ]

Patogeneza

Pomanjkanje rastnega hormona vodi v zmanjšano sintezo inzulinu podobnih rastnih faktorjev (stimulatorjev sinteze beljakovin), fibroblastnega rastnega faktorja (spodbuja delitev hrustančnih celic, vezivnega tkiva vezi, sklepov), epidermalnega rastnega faktorja kože, rastnih faktorjev trombocitov, levkocitov, eritropoetina, živcev itd. v jetrih, ledvicah in drugih organih. Izkoriščanje glukoze se zmanjša, lipoliza in glukoneogeneza sta zavrti. Zmanjšano izločanje gonadotropinov, TSH, ACTH vodi v zmanjšano delovanje ščitnice, nadledvične skorje, spolnih žlez.

Kombinirano pomanjkanje rastnega hormona, TSH in prolaktina, ki ga povzroča genetska okvara gena Pit-1 (ali hipofizno specifičnega transkripcijskega faktorja), vodi do pojava simptomov hipotiroidizma na ozadju znatnega zaostanka v rasti; opazimo lahko bradikardijo, zaprtje, suho kožo in pomanjkanje spolnega razvoja.

Genetsko okvaro gena Prop-1 spremlja pomanjkanje izločanja prolaktina, TSH, ACTH, luteotropnega (LH) in folikle stimulirajočega hormona (FSH) ter pomanjkanje rastnega hormona. Ko sta gena Pit-1 in Prop-1 motena, se najprej razvije pomanjkanje rastnega hormona, sledi pa moteno izločanje drugih hormonov adenohipofize.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Simptomi hipofiznega nanizma pri otroku.

Za bolnike brez vidne okvare hipofize na ozadju ostrega zaostanka v rasti, počasnejše rasti in zorenja kosti so značilni normalni telesni deleži. Pediater mora za vsakega otroka z zaostankom v rasti narisati krivuljo rasti. Pri nekaterih otrocih se zaostanek v rasti opazi do konca leta, pogosteje pa zaostanek v rasti postane očiten in doseže tri standardne odklone od povprečne višine vrstnikov do 2-4 let. Značilne so majhne obrazne poteze, tanki lasje, visok glas, okrogla glava, kratek vrat, majhne roke in noge. Tip telesa je infantilen, ohlapna suha koža z rumenkastim odtenkom. Genitalije so nerazvite, sekundarne spolne značilnosti so odsotne. Včasih se opazi simptomatska hipoglikemija, običajno na tešče. Inteligenca praviloma ne trpi.

Z razvojem destruktivnih procesov v hipotalamično-hipofizni regiji se pritlikavost razvije v kateri koli starosti. V tem primeru se rast ustavi, pojavi se astenija. Puberteta se ne pojavi, in če se je že začela, se lahko umakne. Včasih se pojavijo simptomi diabetesa insipidusa - žeja, poliurija. Rastoči tumor lahko povzroči glavobole, bruhanje, okvaro vida, krče. Običajno zaostanek v rasti predhodi pojavu nevroloških simptomov.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Diagnostika hipofiznega nanizma pri otroku.

Ugotavljanje zaostanka v rasti temelji predvsem na antropometričnih podatkih: koeficient standardnega odklona (SD) rasti je za kronološko starost in spol manjši od -2, stopnja rasti je manjša od 4 cm na leto, tip telesa pa je proporcionalen.

Instrumentalne raziskave

Značilna je zapoznela kostna starost (več kot 2 leti glede na kronološko starost). Morfološke spremembe v hipotalamo-hipofizni regiji se razkrijejo z magnetno resonanco (hipoplazija ali aplazija hipofize, sindrom rupture hipofiznega stebla, ektopija nevrohipofize, sočasne anomalije).

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Laboratorijske raziskave

Diagnoza pomanjkanja rastnega hormona vključuje stimulacijske teste. Enkratna določitev rastnega hormona v krvi za diagnozo somatotropnega pomanjkanja nima diagnostične vrednosti zaradi epizodične narave izločanja. Rastni hormon se sprošča v kri s strani somatotrofi vsakih 20-30 minut. STH-stimulacijski testi temeljijo na sposobnosti različnih zdravil, da spodbujajo izločanje rastnega hormona, mednje spadajo inzulin, arginin, dopamin, STH-RH, klonidin. Klonidin se predpisuje v odmerku 0,15 mg/m2 ^telesne površine, vzorci krvi se odvzemajo vsakih 30 minut 2,5 ure. Popolno somatotropno pomanjkanje se diagnosticira v primeru sproščanja rastnega hormona na ozadju stimulacije manj kot 7 ng/ml, delno pomanjkanje pa na vrhuncu sproščanja od 7-10 ng/ml.

Določanje inzulinu podobnih rastnih faktorjev - IGF-1, IGF-2 in IGF-vezavnega proteina-3 - je eden diagnostično najpomembnejših testov za potrditev pritlikavosti. Pomanjkanje STH je tesno povezano z znižanimi ravnmi IGF-1, IGF-2 in IGF-vezavnega proteina-3.

Diferencialna diagnoza

Diferencialna diagnoza somatotropne insuficience se izvaja s konstitucijsko zaostalostjo v rasti in puberteti. Otrok staršev z anamnezo zaostalosti v rasti in puberteti ima veliko verjetnost, da bo podedoval ta razvojni vzorec.

Takšni otroci imajo ob rojstvu normalno težo in višino, normalno rastejo do 2 let, nato pa se stopnja rasti zmanjša. Kostna starost praviloma ustreza starosti rasti. Stopnja rasti ni manjša od 5 cm na leto. Stimulacijski testi kažejo znatno sproščanje rastnega hormona (več kot 10 ng/ml), vendar se celostno dnevno izločanje rastnega hormona zmanjša. Puberteta se zavleče za obdobje zakasnitve kostne starosti. Čas doseganja končne višine se časovno premakne, končna višina je običajno normalna brez hormonske terapije.

Najtežja diferencialna diagnoza je s sindromskimi oblikami nizke rasti:

Laronov sindrom je sindrom neobčutljivosti receptorjev za rastni hormon. Molekularna osnova te bolezni so različne vrste mutacij v genu za receptor STH. V tem primeru izločanje rastnega hormona ni moteno, vendar obstaja neobčutljivost receptorjev za rastni hormon na ravni ciljnih tkiv. Klinični simptomi so podobni tistim pri otrocih s prirojenim pomanjkanjem rastnega hormona.

Hormonske značilnosti vključujejo visoke ali normalne bazalne ravni rastnega hormona v krvi, hiperergični odziv rastnega hormona na teste, ki stimulirajo STH, ter nizke ravni IGF in IGF-vezavnega proteina-3 v krvi.

Za diagnozo Laronovega sindroma se uporablja stimulacijski test IGF-1 - uvedba pripravka rastnega hormona in določitev ravni IGF-1 in IGF-BP-3 na začetku in en dan po koncu testa. Pri otrocih z Laronovim sindromom ni povečanja IGF na ozadju stimulacije, za razliko od otrok s hipofiznim pritlikavostjo.

Že v prvi fazi diferencialno-diagnostičnega iskanja pri otrocih z zaostankom v rasti klinični pregled omogoča identifikacijo bolnikov s sindromskim pritlikavostjo, saj je za številne oblike kromosomske patologije značilen tipičen fenotip. Vendar to ni zelo preprosta naloga, saj obstaja več kot 200 znanih prirojenih genetskih sindromov, ki jih spremlja nizka rast.

Šereševski-Tunerjev sindrom je sindrom gonadne disgeneze. Pogostost je 1:2000–1:2500 novorojenčkov. Kromosomske nepravilnosti:

• popolna monosomija 45X0 (57 %);
• izokromosom 46X(Xq) (17 %);
• mozaična monosomija 45X0/46XX;
• 45X0/47XXX (12%);
• mozaična monosomija s prisotnostjo kromosoma Y 45X0/45XY (4 %) itd.

Klinični simptomi vključujejo pritlikavost, sodčast prsni koš, široko razmaknjene bradavice, nizko rast dlak na zadnji strani vratu, alarne gube na vratu, kratek vrat, gotsko nebo, ptozo, mikrognatijo, valgusno odstopanje komolcev, več pigmentiranih nevusov, limfedem rok in nog pri novorojenčkih.

Sorodne bolezni: okvare aorte in aortne zaklopke, okvare sečil, avtoimunski tiroiditis, alopecija, motena toleranca ogljikovih hidratov.

Za spodbujanje rasti je indicirano zdravljenje z rekombinantnim rastnim hormonom. Spolni razvoj je možen ob ozadju nadomestnega zdravljenja z estrogenskimi in progesteronskimi pripravki.

Noonanov sindrom. Bolezen je sporadična, vendar je možno avtosomno dominantno dedovanje. Fenotip je podoben kot pri Shereshevsky-Turnerjevem sindromu. Kariotip je normalen. Opaženi so kriptorhidizem in zapoznela puberteta pri dečkih, okvare desnega srca. Duševna zaostalost je opažena pri 50 % bolnikov. Končna višina dečkov je 162 cm, deklic - 152 cm.

Sindrom Cornelie de Lange vključuje zaostanek v rasti od rojstva, duševno zaostalost, zraščene obrvi, ptozo, dolge, ukrivljene trepalnice, mikrogenijo, majhen nos z anteriorno odprtimi nosnicami, tanke ustnice, nizko nasajena ušesa, hipertrihozo, nizko rast las na čelu in vratu, sindaktilijo, omejeno gibljivost komolcev, asimetrijo skeleta in kriptorhidizem.

Silver-Russellov sindrom vključuje intrauterino zaostanek v rasti, asimetrijo skeleta, skrajšanje in ukrivljenost petega prsta, trikotni obraz, ozke ustnice s povešenimi kotički, prezgodnjo puberteto, prirojeno dislokacijo kolkov, ledvične anomalije, hipospadijo in duševno zaostalost (pri nekaterih bolnikih).

Progerija - Hutchinson-Gilfordov sindrom - je značilna po značilnostih prezgodnjega staranja, ki se razvijejo od 2. do 3. leta starosti, s povprečno pričakovano življenjsko dobo 12-13 let.

Številne kronične bolezni so povezane s pomembnim zaostankom v rasti. Hipoksija, presnovne motnje in dolgotrajna zastrupitev vodijo do nezmožnosti uresničitve bioloških učinkov hormonov, ki uravnavajo rastne procese, kljub njihovim zadostnim koncentracijam v telesu. V tem primeru se stopnja rasti praviloma upočasni že od samega začetka somatske bolezni, pride do zamude v spolnem razvoju, kostna starost pa zmerno zaostaja za kronološko starostjo. Takšne bolezni vključujejo:

• bolezni skeletnega sistema - ahondroplazija, hipohondroplazija, osteogenesis imperfecta, mezolitna displazija;
• bolezni črevesja - Crohnova bolezen, celiakija, sindrom malabsorpcije, cistična fibroza trebušne slinavke;
• prehranske motnje - pomanjkanje beljakovin (kwashiorkor), pomanjkanje vitaminov, pomanjkanje mineralov (cinka, železa);
• bolezni ledvic - kronična ledvična odpoved, ledvična displazija, Fanconijeva nefronoftiza, ledvična tubularna acidoza, nefrogeni diabetes insipidus;
• bolezni srca in ožilja - srčne in žilne napake, prirojeni in zgodnji karditis;
• presnovne bolezni - glikogenoze, mukopolisaharidoze, lipoidoze;
• krvne bolezni - srpastocelična anemija, talasemija, hipoplastična FA;
• bolezni endokrinega sistema - hipotiroidizem, disgeneza gonad, Cushingov sindrom, PPR, nekompenzirana sladkorna bolezen.

Zdravljenje hipofiznega nanizma pri otroku.

V primeru somatotropne insuficience je potrebno stalno nadomestno zdravljenje s humanim rastnim hormonom. Od leta 1985 se uporabljajo rekombinantni pripravki rastnega hormona. Za uporabo so odobreni Genotropin (Pfaizer), Saizen (Serono), Humatrop (Ely Lilly) in Norditropin (NovoNordisk). Indikacija za njihovo uporabo je pomanjkanje rastnega hormona, potrjeno s hormonskimi testi. Zdravljenje hipofiznega nanizma se nadaljuje, dokler se rastne cone ne zaprejo ali dokler se ne doseže družbeno sprejemljiva višina. Za dekleta je to 155 cm, za fante - 165 cm.

Kontraindikacije: maligne neoplazme, progresivna rast intrakranialnih tumorjev.

Kriterij za učinkovitost zdravljenja pritlikavosti hipofize je povečanje otrokove stopnje rasti. V prvem letu otrok pridobi višino od 8 do 13 cm, nato pa 5-6 cm na leto. Zdravljenje z rastnim hormonom ne vodi do pospešenega zorenja okostja, puberteta pa se začne v ustrezni kostni starosti.

Pri otrocih s panhipopituitarizmom je poleg zdravljenja z rastnim hormonom potrebno nadomestno zdravljenje z drugimi hormoni - natrijevim levotiroksinom, glukokortikosteroidi, desmopresinom. V primeru pomanjkanja gonadotropina so predpisani spolni hormoni. Pri otrocih s panhipopituitarizmom s poznim zdravljenjem z rastnim hormonom se v oddaljenem obdobju izvaja stimulacija pubertete, da se uresniči otrokov rastni potencial.

Napoved

Nadomestno zdravljenje s pripravki rastnega hormona in pravočasno dajanje pripravkov ščitničnih, nadledvičnih in spolnih hormonov določata ugodno prognozo za življenje in delovno sposobnost pri otrocih s prirojenimi oblikami hipopituitarizma. Pri pridobljenih destruktivnih procesih v hipofizi je prognoza odvisna od narave patološkega procesa in rezultatov kirurškega posega.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]